Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1137510.32607/actanaturae.11375ReviewsОбзорыReview ArticleCardiovascular Effects of Snake Toxins: Cardiotoxicity and CardioprotectionСердечно-сосудистые эффекты токсинов змеиного яда: кардиотоксичность и кардиопротекцияAverinAlexey S.АверинАлексей Сергеевич
Russian Federation
averinas82@gmail.comUtkinYuri N.УткинЮрий Николаевич
Russian Federation
utkin@mx.ibch.ruInstitute of Cell Biophysics of the Russian Academy of Sciences PSCBR RAИнститут биофизики клетки РАН – обособленное подразделение ФИЦ ПНЦБИ РАНShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН151120211334140903202113042021Copyright ©; 2021, Averin A.S., Utkin Y.N.Copyright ©; 2021, Аверин А.С., Уткин Ю.Н.2021Averin A.S., Utkin Y.N.Аверин А.С., Уткин Ю.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11375

Snake venoms, as complex mixtures of peptides and proteins, affect various vital systems of the organism. One of the main targets of the toxic components from snake venoms is the cardiovascular system. Venom proteins and peptides can act in different ways, exhibiting either cardiotoxic or cardioprotective effects. The principal classes of these compounds are cobra cardiotoxins, phospholipases A2, and natriuretic, as well as bradykinin-potentiating peptides. There is another group of proteins capable of enhancing angiogenesis, which include, e.g., vascular endothelial growth factors possessing hypotensive and cardioprotective activities. Venom proteins and peptides exhibiting cardiotropic and vasoactive effects are promising candidates for the design of new drugs capable of preventing or constricting the development of pathological processes in cardiovascular diseases, which are currently the leading cause of death worldwide. For example, a bradykinin-potentiating peptide from Bothrops jararaca snake venom was the first snake venom compound used to create the widely used antihypertensive drugs captopril and enalapril. In this paper, we review the current state of research on snake venom components affecting the cardiovascular system and analyse the mechanisms of physiological action of these toxins and the prospects for their medical application.

Яды змей, представляющие собой сложные смеси пептидов и белков, действуют на различные жизненно важные системы организма. Одной из основных мишеней токсических компонентов ядов змей является сердечно-сосудистая система. Присутствующие в ядах белки и пептиды могут действовать разнонаправленно, проявляя как кардиотоксические, так и кардиопротекторные эффекты. Основные классы таких соединений – кардиотоксины кобр, фосфолипазы А2, натрийуретические и брадикинин-потенцирующие пептиды. Имеется еще группа белков, которые могут усиливать ангиогенез и включают, например, эндотелиальные факторы роста сосудов, обладающие гипотензивным и кардиопротекторным эффектом. Белки и пептиды ядов, проявляющие кардиотропные и вазоактивные эффекты, рассматривают в качестве перспективной основы для создания новых лекарственных препаратов, способных предотвращать или замедлять развитие патологических процессов при сердечно-сосудистых заболеваниях, являющихся в настоящее время основной причиной смерти во всем мире. В частности, брадикинин-потенцирующий пептид из яда змеи Bothrops jararaca был первым соединением змеиного яда, на основе которого созданы гипотензивные препараты каптоприл и эналаприл, широко применяемые в настоящее время. В представленном обзоре рассмотрено современное состояние исследования компонентов змеиных ядов, воздействующих на сердечно-сосудистую систему, проанализированы механизмы физиологического действия этих токсинов и перспективы их медицинского применения.

bradykinin-potentiating peptidessnake venomcardioprotectorcardiotoxinnatriuretic peptidecardiovascular systemбрадикинин-потенцирующие пептидызмеиный ядкардиопротекторыкардиотоксинынатрийуретические пептидысердечно-сосудистая системаРФФИ в рамках научного проектаRFBR20-14-50134Kakumanu R., Kemp-Harper B.K., Silva A., Kuruppu S., Isbister G.K., Hodgson W.C. // Sci. Repts. 2019. V. 9. № 1. P. 20231.Péterfi O., Boda F., Szabó Z., Ferencz E., Bába L. // Molecules. 2019. V. 24. № 15. P. 2778.Morais K.L.P., Ianzer D., Miranda J.R.R., Melo R.L., Guerreiro J.R., Santos R.A.S., Ulrich H., Lameu C. // Peptides. 2013. V. 48. P. 124–133.Da Silva S.L., Dias-Junior C.A., Baldasso P.A., Damico D.C.S., Carvalho B.M.A., Garanto A., Acosta G., Oliveira E., Albericio F., Soares A.M., et al. // Peptides. 2012. V. 36. № 2. P. 206–212.Ichiki T., Dzhoyashvili N., Burnett J.C. // Internat. J. Cardiol. 2019. V. 281. P. 166–171.Park S.-A., Kim T.-G., Han M.-K., Ha K.-C., Kim S.-Z., Kwak Y.-G. // Exp. Mol. Med. 2012. V. 44. № 6. P. 363–368.Mahjoub Y., Malaquin S., Mourier G., Lorne E., Abou Arab O., Massy Z.A., Dupont H., Ducancel F. // PLoS One. 2015. V. 10. № 7. P. e0132864.Watanabe C., Hirano K., Kanaide H. // British J. Pharmacol. 1993. V. 108. № 1. P. 30–37.Averin A.S., Astashev M.E., Andreeva T.V., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. // Doklady. Biochem. Biophys. 2019. V. 487. № 1. P. 282–286.Harvey A.L., Marshall R.J., Karlsson E. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 1982. V. 20. № 2. P. 379–396.Kini R.M., Koh C.Y. // Biochem. Pharmacol. 2020. V. 181. P. 114105.Wang C.-H., Wu W.-G. // FEBS Lett. 2005. V. 579. № 14. P. 3169–3174.Yamazaki Y., Koike H., Sugiyama Y., Motoyoshi K., Wada T., Hishinuma S., Mita M., Morita T. // Eur. J. Biochem. 2002. V. 269. № 11. P. 2708–2715.Monteiro D.A., Kalinin A.L., Selistre-de-Araujo H.S., Vasconcelos E.S., Rantin F.T. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2016. V. 110. P. 1–11.Monteiro D.A., Kalinin A.L., Selistre-de-Araújo H.S., Nogueira L.A.N., Beletti M.E., Fernandes M.N., Rantin F.T. // Comp. Biochem. Physiol. Toxicol. Pharmacol.: CBP. 2019. V. 215. P. 67–75.Messadi E., Aloui Z., Belaidi E., Vincent M.-P., Couture-Lepetit E., Waeckel L., Decorps J., Bouby N., Gasmi A., Karoui H., et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2014. V. 63. № 3. P. 274–281.Takahashi H., Hattori S., Iwamatsu A., Takizawa H., Shibuya M. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 44. P. 46304–46314.Bing R.J., Saeed M. // Mol. Cell. Biochem. 1987. V. 78. № 1. P. 81–88.Huang H.-C., Lee C.Y. // Eur. J. Pharmacol. 1985. V. 118. № 1–2. P. 139–146.Karabuva S., Lukšić B., Brizić I., Latinović Z., Leonardi A., Križaj I. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2017. V. 139. P. 94–100.Rodrigues M.A.P., Dias L., Rennó A.L., Sousa N.C., Smaal A., da Silva D.A., Hyslop S. // Toxicology. 2014. V. 323. P. 109–124.Sciani J.M., Pimenta D.C. // J. Venom. Anim. Toxins Including Trop. Dis. 2017. V. 23. P. 45.Sturrock E.D., Lubbe L., Cozier G.E., Schwager S.L.U., Arowolo A.T., Arendse L.B., Belcher E., Acharya K.R. // Biochem. J. 2019. V. 476. № 10. P. 1553–1570.Cotton J., Hayashi M.A.F., Cuniasse P., Vazeux G., Ianzer D., de Camargo A.C.M., Dive V. // Biochemistry. 2002. V. 41. № 19. P. 6065–6071.Hayashi M.A.F., Murbach A.F., Ianzer D., Portaro F.C.V., Prezoto B.C., Fernandes B.L., Silveira P.F., Silva C.A., Pires R.S., Britto L.R.G., et al. // J. Neurochem. 2003. V. 85. № 4. P. 969–977.Babenko V.V., Ziganshin R.H., Weise C., Dyachenko I., Shaykhutdinova E., Murashev AN., Zhmak M., Starkov V., Hoang A.N., Tsetlin V., et al. // Biomedicines. 2020. V. 8. № 8. P. 249.Camargo A.C.M., Ianzer D., Guerreiro J.R., Serrano S.M.T. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2012. V. 59. № 4. P. 516–523.Nakipova O.V., Averin A.S., Tarlachkov S.V., Kokoz Y.M. // Doklady Biological Sciences: Proc. Acad. Sci. USSR, Biol. Sci. Sect. 2013. V. 451. P. 203–208.Nakipova O.V., Averin A.S., Tarlachkov S.V., Kokoz Y.M. // Doklady Biol. Sci. 2013. V. 451. P. 203–208.Zhihao L., Jingyu N., Lan L., Michael S., Rui G., Xiyun B., Xiaozhi L., Guanwei F. // Heart Failure Rev. 2020. V. 25. № 3. P. 523–535.Querobino S.M., Ribeiro C.A.J., Alberto-Silva C. // Peptides. 2018. V. 103. P. 90–97.Ianzer D., Santos R.A.S., Etelvino G.M., Xavier C.H., de Almeida Santos J., Mendes E.P., Machado L.T., Prezoto B.C., Dive V., de Camargo A.C.M. // J. Pharmacol. Exp. Therapeutics. 2007. V. 322. № 2. P. 795–805.El-Saadani M.A.M., El-Sayed M.F. // Comp. Biochem. Physiol. Toxicol. Pharmacol.: CBP. 2003. V. 136. № 4. P. 387–395.Morais K.L.P., Hayashi M.A.F., Bruni F.M., Lopes-Ferreira M., Camargo A.C.M., Ulrich H., Lameu C. // Biochem. Pharmacol. 2011. V. 81. № 6. P. 736–742.Mueller S., Paegelow I., Reissmann S. // Signal Transduction. 2006. V. 6. № 1. P. 5–18.Meems L.M.G., Burnett J.C. // JACC. Basic Translat. Sci. 2016. V. 1. № 7. P. 557–567.Springer J., Azer J., Hua R., Robbins C., Adamczyk A., McBoyle S., Bissell M.B., Rose R.A. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2012. V. 52. № 5. P. 1122–1134.Brusq J.M., Mayoux E., Guigui L., Kirilovsky J. // Brit. J. Pharmacol. 1999. V. 128. № 1. P. 206–212.Fry B.G., Wickramaratana J.C., Lemme S., Beuve A., Garbers D., Hodgson W.C., Alewood P. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. V. 327. № 4. P. 1011–1015.Chen B.-Y., Chen J.-K., Zhu M.-Z., Zhang D.-L., Sun J.-S., Pei J.-M., Feng H.-S., Zhu X.-X., Jin J., Yu J. // PLoS One. 2011. V. 6. № 5. P. e20477.Schweitz H., Vigne P., Moinier D., Frelin C., Lazdunski M. // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. № 20. P. 13928–13932.Soares M.R., Oliveira-Carvalho A.L., Wermelinger L.S., Zingali R.B., Ho P.L., Junqueira-de-Azevedo I.L.M., Diniz M.R.V. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2005. V. 46. № 1. P. 31–38.Amininasab M., Elmi M.M., Endlich N., Endlich K., Parekh N., Naderi-Manesh H., Schaller J., Mostafavi H., Sattler M., Sarbolouki M.N., et al. // FEBS Lett. 2004. V. 557. V. 1–3. P. 104–108.Sridharan S., Kini R.M., Richards A.M. // Pharmacol. Res. 2020. V. 155. P. 104687.Leite-Moreira A.F., Brás-Silva C. // Am. J. Physiol. Heart Circulatory Physiol. 2004. V. 287. № 3. P. H1194–H1199.Burrell K.M., Molenaar P., Dawson P.J., Kaumann A.J. // J. Pharmacol. Exp. Therapeutics. 2000. V. 292. № 1. P. 449–459.Konrad D., Oldner A., Wanecek M., Rudehill A., Weitzberg E., Biber B., Johansson G., Häggmark S., Haney M. // Am. J. Physiol. Heart Circulatory Physiol. 2005. V. 289. № 4. H1702–H1709.Hayashi M.A.F., Ligny-Lemaire C., Wollberg Z., Wery M., Galat A., Ogawa T., Muller B.H., Lamthanh H., Doljansky Y., Bdolah A., et al. // Peptides. 2004. V. 25. № 8. P. 1243–1251.Skovsted G.F., Kruse L.S., Berchtold L.A., Grell A.-S., Warfvinge K., Edvinsson L. // PLoS One. 2017. V. 12. № 3. P. e0174119.Dufton M.J., Hider R.C. // Pharmacol. Therapeutics. 1988. V. 36. № 1. P. 1–40.Jang J.Y., Krishnaswamy T., Kumar S., Jayaraman G., Yang P.W., Yu C. // Biochemistry. 1997. V. 36. № 48. P. 14635–14641.Jayaraman G., Kumar T.K., Tsai C.C., Srisailam S., Chou S.H., Ho C.L., Yu C. // Protein Sci.: Publ. Protein Soc. 2000. V. 9. № 4. P. 637–646.Huang S.J., Wu C.K., Sun J.J. // Zhongguo Yao Li Xue Bao = Acta Pharmacologica Sinica. 1991. V. 12. № 2. P. 125–131.Wang H.X., Lau S.Y., Huang S.J., Kwan C.Y., Wong T.M. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. V. 29. № 10. P. 2759–2770.Loots J.M., Meij H.S., Meyer B.J. // British J. Pharmacol. 1973. V. 47. № 3. P. 576–585.Sun J.J., Walker M.J. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 1986. V. 24. № 3. P. 233–245.Debnath A., Saha A., Gomes A., Biswas S., Chakrabarti P., Giri B., Biswas A.K., Gupta S.D., Gomes A. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2010. V. 56. № 4. P. 569–579.Tzeng W.F., Chen Y.H. // Biochem. J. 1988. V. 256. № 1. P. 89–95.Wang C.-H., Monette R., Lee S.-C., Morley P., Wu W.-G. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2005. V. 46. № 4. P. 430–440.Ho K.H., Kwan C.Y., Huang S.J., Bourreau J.P. // Zhongguo Yao Li Xue Bao = Acta Pharmacologica Sinica. 1998. V. 19. № 3. P. 197–202.Chen K.M., Guan Y.Y., Sun J.J. // Zhongguo Yao Li Xue Bao = Acta Pharmacologica Sinica. 1993. V. 14. № 6. P. 500–504.Kwan C.Y., Kwan T.K., Huang S.J. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. V. 29. № 9. P. 823–828.Ou Y.J., Leung Y.M., Huang S.J., Kwan C.Y. // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1330. № 1. P. 29–38.Perry G., Brown E., Thornton R., Shiva T., Hubbard J., Reddy K.R., Doherty J.E., Cardello F.P., Fast A., Radford M.J. // N. Engl. J. Med. 1997. V. 336. № 8. P. 525–533.Zhao Y., Urganus A.L., Spevak L., Shrestha S., Doty S.B., Boskey A.L., Pachman L.M. // Calcified Tissue Internat. 2009. V. 85. № 3. P. 267–275.Blanchet G., Collet G., Mourier G., Gilles N., Fruchart-Gaillard C., Marcon E., Servent D. // Biochimie. 2014. V. 103. P. 109–117.Palea S., Maiga A., Guilloteau V., Rekik M., Guérard M., Rouget C., Rischmann P., Botto H., Camparo P., Lluel P., et al. // British J. Pharmacol. 2013. V. 168. № 3. P. 618–631.Quinton L., Girard E., Maiga A., Rekik M., Lluel P., Masuyer G., Larregola M., Marquer C., Ciolek J., Magnin T., et al. // British J. Pharmacol. 2010. V. 159. № 2. P. 316–325.Maïga A., Mourier G., Quinton L., Rouget C., Gales C., Denis C., Lluel P., Sénard J.-M., Palea S., Servent D., et al. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2012. V. 59. № 4. P. 487–496.Rouget C., Quinton L., Maïga A., Gales C., Masuyer G., Malosse C., Chamot-Rooke J., Thai R., Mourier G., de Pauw E., et al. // British J. Pharmacol. 2010. V. 161. № 6. P. 1361–1374.Harvey A.L., Kornisiuk E., Bradley K.N., Cerveñansky C., Durán R., Adrover M., Sánchez G., Jerusalinsky D. // Neurochem. Res. 2002. V. 27. № 11. P. 1543–1554.Blanchet G., Upert G., Mourier G., Gilquin B., Gilles N., Servent D. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2013. V. 75. P. 160–167.Rajagopalan N., Pung Y.F., Zhu Y.Z., Wong P.T.H., Kumar P.P., Kini R.M. // FASEB J.: Official Publ. Fed. Am. Sci. Exp. Biol. 2007. V. 21. № 13. P. 3685–3695.Roy A., Qingxiang S., Alex C., Rajagopalan N., Jobichen C., Sivaraman J., Kini R. M. // Protein Sci.: Publ. Protein Soc. 2019. V. 28. № 5. P. 952–963.Roy A., Qingxiang S., Alex C., Rajagopalan N., Jobichen C., Sivaraman J., Kini R.M. // Protein Sci.: Publ. Protein Soc. 2019. V. 28. № 5. P. 952–963.Lertwanakarn T., Suntravat M., Sanchez E.E., Boonhoh W., Solaro R.J., Wolska B.M., Martin J.L., de Tombe P.P., Tachampa K. // J. Venom. Anim. Toxins Incl. Trop. Dis. 2020. V. 26. P. e20200005.Perros F., de Man F.S., Bogaard H.J., Antigny F., Simonneau G., Bonnet S., Provencher S., Galiè N., Humbert M. // Circulation. Heart Failure. 2017. V. 10. № 4. P. e003703.Wiysonge C.S., Bradley H.A., Volmink J., Mayosi B.M., Opie L.H. // Cochrane Database Systematic Rev. 2017. V. 1. № 1. P. CD002003.Nozdrachyov A.D., Tsirkin V.I., Korotaeva Y.V. // Ros. Fiziol. Zh. im. I.M. Sechenova. 2016. V. 102. № 2. P. 130–145.Nozdrachyov A.D., Tsirkin V.I., Korotaeva Y.V. // Ros. Fiziol. Zh. im. I.M. Sechenova. 2016. V. 102. № 3. P. 262–275.O’Connell T.D., Jensen B.C., Baker A.J., Simpson P.C. // Pharmacol. Rev. 2014. V. 66. № 1. P. 308–333.Alekseev A.E., Park S., Pimenov O.Y., Reyes S., Terzic A. // Pharmacol. Therapeutics. 2019. V. 197. P. 179–190.Bao N., Tang B. // Mediators Inflamm. 2020. P. 6136105.Averin A.S., Nakipova O.V., Kosarsky L.S., Pimenov O.Y., Galimova M.H., Nenov M.N., Berejnov A.V., Alekseev A.E. // Biophysics. 2019. V. 64. № 5. P. 793–798.Kokoz Y.M., Evdokimovskii E.V., Maltsev A.V., Nenov M.N., Nakipova O.V., Averin A.S., Pimenov O.Y., Teplov I.Y., Berezhnov A.V., Reyes S., et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2016. V. 100. P. 9–20.Ogay A.Y., Rzhevsky D.I., Murashev A.N., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2005. V. 45. № 1. P. 93–99.Wang J., Shen B., Guo M., Lou X., Duan Y., Cheng X. P., Teng M., Niu L., Liu Q., Huang Q., et al. // Biochemistry. 2005. V. 44. № 30. P. 10145–10152.Zhou Q., Wang Q.-L., Meng X., Shu Y., Jiang T., Wagenknecht T., Yin C.-C., Sui S.-F., Liu Z. // Biophys. J. 2008. V. 95. № 9. P. 4289–4299.Wang F., Li H., Liu M.-N., Song H., Han H.-M., Wang Q.-L., Yin C.-C., Zhou Y.-C., Qi Z., Shu Y.-Y., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. V. 351. № 2. P. 443–448.Souza D.H., Iemma M.R., Ferreira L.L., Faria J.P., Oliva M.L., Zingali R.B., Niewiarowski S., Selistre-de-Araujo H.S. // Arch. Biochem. Biophys. 2000. V. 384. № 2. P. 341–350.Yamazaki Y., Matsunaga Y., Tokunaga Y., Obayashi S., Saito M., Morita T. // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. № 15. P. 9885–9891.Arni R.K., Ward R.J. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 1996. V. 34. № 8. P. 827–841.Barrington P.L., Yang C.C., Rosenberg P. // Life Sci. 1984. V. 35. № 9. P. 987–995.Gutiérrez J.M., Ownby C.L. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2003. V. 42. № 8. P. 915–931.Gasanov S.E., Dagda R.K., Rael E.D. // J. Clin. Toxicol. 2014. V. 4. № 1. P. 1000181.Huang M.Z., Gopalakrishnakone P. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 1996. V. 34. № 2. P. 201–211.Evangelista I.L., Martins A.M.C., Nascimento N.R.F., Havt A., Evangelista J.S.A.M., de Norões T.B.S., Toyama M.H., Diz-Filho E.B., de Oliveira Toyama D., Fonteles M.C., et al. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2010. V. 55. № 6. P. 1061–1070.Huang M.Z., Wang Q.C., Liu G.F. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 1993. V. 31. № 5. P. 627–635.Dias L., Rodrigues M.A.P., Rennó A.L., Stroka A., Inoue B.R., Panunto P.C., Melgarejo A.R., Hyslop S. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2016. V. 123. P. 1–14.Lee C.Y., Lin W.W., Chen Y.M., Lee S.Y. // Acta Physiol. Pharmacol. Latinoamericana: Organo de la Asociacion Latinoamericana de Ciencias Fisiologicas y de la Asociacion Latinoamericana de Farmacologia. 1989. V. 39. № 4. P. 383–391.Fletcher J.E., Yang C.C., Rosenberg P. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1982. V. 66. № 1. P. 39–54.Sifuentes D.N., El-Kik C.Z., Ricardo H.D., Tomaz M.A., Strauch M.A., Calil-Elias S., Arruda E.Z., Schwartz E.F., Melo P.A. // Toxicon: Official J. Internat. Soc. Toxinol. 2008. V. 51. № 1. P. 28–36.