Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1115710.32607/actanaturae.10956Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleThe SNCA-Rep1 Polymorphic Locus: Association with the Risk of Parkinson’s Disease and SNCA Gene MethylationПолиморфный локус SNCA-Rep1: связь с риском болезни Паркинсона и метилированием гена SNCAIakovenkoE. V.ЯковенкоЕ. В.
Russian Federation
ekfedotova@gmail.comAbramychevaN. Yu.АбрамычеваН. Ю.
Russian Federation
ekfedotova@gmail.comFedotovaE. Yu.ФедотоваЕ. Ю.
Russian Federation
ekfedotova@gmail.comIllarioshkinS. N.ИллариошкинС. Н.
Russian Federation
ekfedotova@gmail.comResearch Center on NeurologyНаучный центр неврологии0708202012210511006082020Copyright ©; 2020, Iakovenko E.V., Abramycheva N.Y., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N.Copyright ©; 2020, Яковенко Е.В., Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н.2020Iakovenko E.V., Abramycheva N.Y., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N.Яковенко Е.В., Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11157

Neurodegeneration in Parkinson’s disease is characterized by the accumulation of alpha-synuclein, a protein encoded by the SNCA gene, in neurons. In addition to mutations, many polymorphisms have been identified in this gene, and one of these is a dinucleotide microsatellite: SNCA-Rep1. The mechanisms by which specific configurations of SNCA-Rep1 may contribute to the development of this disease have yet to be clarified. In our study, a relationship between long SNCA-Rep1 alleles and Parkinson’s was confirmed in the Russian population. Long allelic variants of SNCA-Rep1 were shown to be associated with the hypomethylation of the CpG-sites in intron 1 of the SNCA gene. Long variants of SNCA-Rep1 are supposed to exert their effect through the hypomethylation of a transcriptionally significant region of this gene. Hypomethylation is usually associated with increased expression, which, in turn, contributes to alpha-synuclein accumulation in neuronal cytoplasm, with the latter being the main molecular marker of Parkinson’s disease. Further studies are needed to establish a relationship between our finding and SNCA gene expression.

При болезни Паркинсона в нейронах накапливается белок альфа-синуклеин, который кодируется геном SNCA. В этом гене обнаружены мутации, а также множество полиморфных участков, в том числе динуклеотидный микросателлит SNCA-Rep1. Механизмы, посредством которых определенная конфигурация SNCA-Rep1, возможно, способствует развитию болезни Паркинсона, до настоящего времени не уточнены. На российской популяции подтверждена связь длинных аллелей SNCA-Rep1 с болезнью Паркинсона. Также показано, что длинные аллельные варианты SNCA-Rep1 ассоциированы с гипометилированием CpG-сайтов в интроне 1 гена SNCA. Предполагается, что влияние длинных вариантов SNCA-Rep1 реализуется именно через гипометилирование транскрипционно значимой области гена: гипометилирование обычно связано с повышением экспрессии, что, в свою очередь, способствует накоплению в цитоплазме нейронов альфа-синуклеина – основного молекулярного маркера болезни Паркинсона. Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут связать полученные результаты с уровнем экспрессии гена SNCA.

Parkinson’s diseaseDNAs methylationalfa-synuclein geneSNCA-Rep1болезнь Паркинсонаметилирование ДНКген альфа-синуклеинаSNCA-Rep1Российский научный фондRussian Science Foundation17-75-20211Dauer W., Przedborski S. // Neuron. 2003. V. 11. № 39(6). P. 889–909.Stefanis L. // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012. V. 2(2). a009399.Beitz J.M. // Front. Biosci. (Schol. Ed). 2014. V. 1. № 6. P. 65–74.Sherer T.B., Chowdhury S., Peabody K., Brooks D.W. // Mov. Disord. 2012. V. 27. № 13. P. 1606–1611.Verstraeten A., Theuns J., van Broeckhoven C. // Trends Genet. 2015. V. 31. № 3. P. 140–149.Gasser T. // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1792. № 7. P. 587–596.Kalia L.V., Lang A.E. // Lancet. 2015. V. 29. № 386(9996). P. 896–912.Simón-Sánchez J., Schulte C., Bras J.M., Sharma M., Gibbs J.R., Berg D., Paisan-Ruiz C., Lichtner P., Scholz S.W., Hernandez D.G., et al. // Nat. Genet. 2009. V. 41. № 12. P. 1308–1312.Nalls M.A., Pankratz N., Lill C.M., Do C.B., Hernandez D.G., Saad M., DeStefano A.L., Kara E., Bras J., Sharma M., et al. // Nat. Genet. 2014. V. 46. № 9. P. 989–993.Chang D., Nalls M.A., Hallgrímsdóttir I.B., Hunkapiller J., van der Brug M., Cai F., Kerchner G.A., Ayalon G., Bingol B., Sheng M., et al. // Nat. Genet. 2017. V. 49. № 10. P. 1511–1516.Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E., Ide S.E., Dehejia A., Dutra A., Pike B., Root H., Rubenstein J., Boyer R., et al. // Science. 1997. V. 27. № 276(5321). P. 2045–2047.Singleton A.B., Farrer M., Johnson J., Singleton A., Hague S., Kachergus J., Hulihan M., Peuralinna T., Dutra A., Nussbaum R., et al. // Science. 2003. V. 302. P. 841.Chartier-Harlin M.C., Kachergus J., Roumier C., Mouroux V., Douay X., Lincoln S., Levecque C., Larvor L., Andrieux J., Hulihan M., et al. // Lancet. 2004. V. 364. P. 1167–1169.Devine M.J., Gwinn K., Singleton A., Hardy J. // Mov. Disord. 2011. V. 26. P. 2160–2168.Miller D.W., Hague S.M., Clarimon J., Baptista M. // Neurology. 2004. V. 62. P. 1835–1838.Chiba-Falek O., Lopez G.J., Nussbaum R.L. // Mov. Disord. 2006. V. 21. № 10. P. 1703–1708.Zhang Y., Shu L., Sun Q., Pan H., Guo J., Tang B. // Front. Mol. Neurosci. 2018. V. 25. № 11. P. 391.Xia Y., Rohan de Silva H.A., Rosi B.L., Yamaoka L.H., Rimmler J.B., Pericak-Vance M.A., Roses A.D., Chen X., Masliah E., DeTeresa R., et al. // Ann. Neurol. 1996. V. 40. P. 207–215.Tan E.K., Tan C., Shen H., Chai A., Lum S.Y., Teoh M.L., Yih Y., Wong M.C., Zhao Y. // Neurosci. Lett. 2003. V. 336. P. 70–72.Mellick G.D., Maraganore D.M., Silburn P.A. // Neurosci. Lett. 2005. V. 375. P. 112–116.Wüllner U., Kaut O., deBoni L., Piston D., Schmitt I. // J. Neurochem. 2016. V. 139. S. 1. P. 108–120.Hamm C.A., Costa F.F. // Pharmacol. Ther. 2015. V. 151. P. 72–86.Müller T., Woitalla D., Hauptmann B., Fowler B., Kuhn W. // Neurosci. Lett. 2001. V. 308. P. 54–56.Jowaed A., Schmitt I., Kaut O., Wüllner U. // J. Neurosci. 2010. V. 30. № 18. P. 6355–6359.Shu L., Zhang Y., Sun Q., Pan H., Guo J., Tang B. // Neurosci. Lett. 2018. V. 24. № 682. P. 79–84.Kim S., Jeon B.S., Heo C., Im P.S., Ahn T.B., Seo J.H., Kim H.S., Park C.H., Choi S.H., Cho S.H., et al. // FASEB J. 2004. V. 18. № 13. P. 1615–1617.Linnertz C., Saucier L., Ge D., Cronin K.D., Burke J.R., Browndyke J.N., Hulette C.M., Welsh-Bohmer K.A., Chiba-Falek O. // PLoS One. 2009. V. 4(10). e7480.Fuchs J., Tichopad A., Golub Y., Munz M., Schweitzer K.J., Wolf B., Berg D., Mueller J.C., Gasser T. // FASEB J. 2008. V. 22. № 5. P. 1327–1334.Cronin K.D., Ge D., Manninger P., Linnertz C., Rossoshek A., Orrison B.M., Bernard D.J., El-Agnaf O.M., Schlossmacher M.G., Nussbaum R.L., Chiba-Falek O. // Hum. Mol. Genet. 2009. V. 18. № 17. P. 3274–3285.Ai S.X., Xu Q., Hu Y.C., Song C.Y., Guo J.F., Shen L., Wang C.R., Yu R.L., Yan X.X., Tang B.S. // J. Neurol. Sci. 2014. V. 337. P. 123–128.Matsumoto L., Takuma H., Tamaoka A., Kurisaki H., Date H., Tsuji S., Iwata A. // PLoS One. 2010. V. 5. e15522.Desplats P., Spencer B., Coffee E., Patel P., Michael S., Patrick C., Adame A., Rockenstein E., Masliah E. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. P. 9031–9037.Tan Y.Y., Wu L., Zhao Z.B., Wang Y., Xiao Q., Liu J., Wang G., Ma J.F., Chen S.D. // Parkinsonism Relat. Disord. 2014. V. 20. P. 308–313.Pihlstrom L., Berge V., Rengmark A., Toft M. // Mov. Disord. 2015. V. 30. P. 577–580.Richter J., Appenzeller S., Ammerpohl O., Deuschl G., Paschen S., Brüggemann N., Klein C., Kuhlenbäumer G. // Mov. Disord. 2012. V. 27. P. 590–591.Song Y., Ding H., Yang J., Lin Q., Xue J., Zhang Y., Chan P., Cai Y. // Neurosci. Lett. 2014. V. 569. P. 85–88.Guhathakurta S., Evangelista B.A., Ghosh S., Basu S., Kim Y.S. // Mol. Brain. 2017. V. 10. № 1. Р. 6.Masliah E., Dumaop W., Galasko D., Desplats P. // Epigenetics. 2013. V. 8. № 10. P. 1030–1038.Mizuta I., Satake W., Nakabayashi Y., Ito C., Suzuki S., Momose Y., Nagai Y., Oka A., Inoko H., Fukae J., et al. // Hum. Mol. Genet. 2006. V. 15. № 7. P. 1151–1158.Schmitt I., Kaut O., Khazneh H., deBoni L., Ahmad A., Berg D., Klein C., Fröhlich H., Wüllner U. // Mov. Disord. 2015. V. 30. № 13. P. 1794–1801.