Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1104910.32607/actanaturae.11049ReviewsОбзорыReview ArticleThe Delivery of Biologically Active Agents into the Nuclei of Target Cells for the Purposes of Translational MedicineДоставка биологически активных веществ в ядра клеток-мишеней для целей трансляционной медициныSobolevA. S.СоболевА. С.
Russian Federation
alsobolev@yandex.ruInstitute of Gene Biology, Russian Academy of SciencesИнститут биологии гена РАНLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова2212202012447560906202025092020Copyright ©; 2020, Sobolev A.S.Copyright ©; 2020, Соболев А.С.2020Sobolev A.S.Соболев А.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11049

Development of vehicles for the subcellular targeted delivery of biologically active agents is very promising for the purposes of translational medicine. This review summarizes the results obtained by researchers from the Laboratory of Molecular Genetics of Intracellular Transport, Institute of Gene Biology RAS, which allowed them to design the core technology: modular nanotransporters. This approach ensures high efficacy and cell specificity for different anti-cancer agents, as they are delivered into the most vulnerable subcellular compartment within the cells of interest and makes it possible for antibody mimetics to penetrate into a compartment of interest within the target cells (“diving antibodies”). Furthermore, polyplexes, complexes of polycationic block copolymers of DNA, have been developed and characterized. These complexes are efficient both in vitro and in vivo and demonstrate predominant transfection of actively dividing cells.

Создание средств внутриклеточной доставки биологически активных веществ с использованием естественных процессов внутриклеточного транспорта имеет значительные перспективы в области трансляционной медицины. В обзоре обобщены результаты работ лаборатории молекулярной генетики внутриклеточного транспорта ИБГ РАН, позволивших создать модульные нанотранспортеры – базовую технологию, которая за счет доставки в наиболее чувствительный клеточный компартмент клеток-мишеней обеспечивает высокую эффективность и клеточную специфичность целому ряду противоопухолевых агентов и позволяет антителомиметикам проникать в нужный компартмент клеток-мишеней («ныряющие антитела»). Кроме того, разработаны и охарактеризованы комплексы поликатионных блок-сополимеров с ДНК (полиплексы), эффективные in vitro и in vivo и способные к преимущественной трансфекции активно делящихся клеток.

modular nanotransporters, polyplexes, drug delivery, antibody mimetics, gene therapy, photodynamic therapy, radiotherapyмодульные нанотранспортеры, полиплексы, доставка лекарств, антителомиметики, генотерапия, фотодинамическая терапия, радиотерапияРоссийский научный фондRussian Science Foundation17-14-01304 Russian Science Foundation, Grant #17-14-0130Российский Научный Фонд (РНФ) грант 17-14-0130Sobolev A.S. // Herald Russ. Acad. Sci. 2013. V. 83. № 4. P. 324–335.Sobolev A.S., Jans D.A., Rosenkranz A.A. // Progress Biophys. Mol. Biol. 2000. V. 73. № 1. P. 51–90.Hall E.J., Giaccia A.J. Radiobiology for the Radiologist. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2019. 1161 p.Baade I., Kehlenbach R.H. // Curr. Opin. Cell Biol. 2019. V. 58. P. 1–7.Targeted Intracellular Drug Delivery by Receptor Mediated Endocytosis. / Ed. Devarajan P.V. et al. Cham: Springer, 2019. 560 p.Ferrati S., Streiff A.K., Srinivasan S., Alexander J.F., Bhargava N., Peters A.M., Song N.E., Tasciotti E., Godin B., Ferrari M., et al. // Intracellular Delivery. Fundamentals and Applications. / Ed. Prokop A. Dordrecht, Heidelberg, London, New York: Springer, 2011. P. 3–56.Sobolev A.S. // Bioessays. 2008. V. 30. № 3. P. 278–287.Rosenkranz A.A., Lunin V.G., Gulak P.V., Sergienko O.V., Shumiantseva M.A., Voronina O.L., Gilyazova D.G., John A.P., Kofner A.A., Mironov A.F., et al. // FASEB J. 2003. V. 17. № 9. P. 1121–1123.Gilyazova D.G., Rosenkranz A.A., Gulak P.V., Lunin V.G., Sergienko O.V., Khramtsov Y.V., Timofeyev K.N., Grin M.A., Mironov A.F., Rubin A.B., et al. // Cancer Res. 2006. V. 66. № 21. P. 10534–10540.Slastnikova T.A., Rosenkranz A.A., Zalutsky M.R., Sobolev A.S. // Curr. Pharm. Design. 2015. V. 21. № 9. P. 1227–1238.Sobolev A.S., Aliev R.A., Kalmykov S.N. // Russian Chem. Rev. 2016. V. 85. № 9. P. 1011–1032.Slastnikova T., Rosenkranz A., Morozova N., Vorontsova M., Petriev V., Lupanova T., Ulasov A., Zalutsky M., Yakubovskaya R., Sobolev A. // Internat. J. Nanomed. 2017. V. 12. P. 395–410.Sobolev A.S. // Encyclopedia of Cancer. / Ed. Schwab M. Berlin, Heidelberg: Springer, 2017. P. 2891–2894.Kamaletdinova T.R., Rosenkranz A.A., Ulasov A.V., Khramtsov Y.V., Tsvetkova A.D., Georgiev G.P., Sobolev A.S. // Doklady Biochem. Biophys. 2018. V. 479. № 1. P. 95–97.Sobolev A.S. // Front. Pharmacol. 2018. V. 9. P. 952.Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Georgiev G.P., Zalutsky M.R., Sobolev A.S. // Nucl. Med. Biol. 2020. V. 80. P. 45–56.Haddad J., Slika S., Mahfouz R. // Meta Gene. 2017. V. 11. P. 157–163.Xu M.J., Johnson D.E., Grandis J.R. // Cancer Metastasis Rev. 2017. V. 36. № 3. P. 463–473.Slastnikova T.A., Rosenkranz A.A., Gulak P.V., Schiffelers R.M., Lupanova T.N., Khramtsov Y.V., Zalutsky M.R., Sobolev A.S. // Internat. J. Nanomed. 2012. V. 7. P. 467–482.Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Karmakova T.A., Vorontsova M.S., Morozova N.B., Petriev V.M., Abrosimov A.S., Khramtsov Y.V., Lupanova T.N., Ulasov A.V., et al. // Front. Pharmacol. 2018. V. 9. P. 1331.Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Durymanov M.O., Sobolev A.S. // Biochemistry (Moscow). 2013. V. 78. № 11. P. 1228–1237.Khramtsov Y.V., Rokitskaya T.I., Rosenkranz A.A., Trusov G.A., Gnuchev N.V., Antonenko Y.N., Sobolev A.S. // J. Controlled Release. 2008. V. 128. № 3. P. 241–247.Slastnikova T.A., Rosenkranz A.A., Khramtsov Y.V., Karyagina T.S., Ovechko S.A., Sobolev A.S. // Drug Design. Dev. Therapy. 2017. V. 11. P. 1315–1334.Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Khramtsov Y.V., Karyagina T.S., Georgiev G.P., Sobolev A.S. // Doklady Biochem. Biophys. 2017. V. 473. № 1. P. 85–87.Khramtsov Y.V., Vlasova A.D., Vlasov A.V., Rosenkranz A.A., Ulasov A.V., Ryzhykau Y.L., Kuklin A.I., Orekhov A.S., Eydlin I.B., Georgiev G.P., Gordeliy V.I., Sobolev A.S. // Acta Cryst., 2020. V. D76. № 12. P. 1270–1279.Khramtsov Y.V., Vlasova A.D., Vlasov A.V., Rosenkranz A.A., Ulasov A.V., Ryzhykau Y.L., Kuklin A.I., Orekhov A.S., Eydlin I.B., Georgiev G.P., Gordeliy V.I., Sobolev A.S. // Acta Cryst. 2020. V. D76. № 12. P. 1270–1279.Karyagina T.S., Ulasov A.V., Slastnikova T.A., Rosenkranz A.A., Lupanova T.N., Khramtsov Y.V., Georgiev G.P., Sobolev A.S. // Front. Pharmacol. 2020. V. 11. P. 176.Slastnikova T.A., Koumarianou E., Rosenkranz A.A., Vaidyanathan G., Lupanova T.N., Sobolev A.S., Zalutsky M.R. // EJNMMI Res. 2012. V. 2. № 1. P. 1–10.Koumarianou E., Slastnikova T.A., Pruszynski M., Rosenkranz A.A., Vaidyanathan G., Sobolev A.S., Zalutsky M.R. // Nucl. Med. Biol. 2014. V. 41. № 6. P. 441–449.Ku A., Facca V.J., Cai Z., Reilly R.M. // EJNMMI Radiopharm. Chem. 2019. V. 4. P. 1.Vaidyanathan G., Zalutsky M.R. // Curr. Radiopharm. 2011. V. 4. № 4. P. 283–294.Slastnikova T., Rosenkranz A., Lupanova T., Gulak P., Gnuchev N., Sobolev A. // Doklady Biochemistry and Biophysics. 2012. V. 446. № 1. P. 235–237.Mironov A.F., Grin M.A., Pantushenko I.V., Ostroverkhov P.V., Ivanenkov Y.A., Filkov G.I., Plotnikova E.A., Karmakova T.A., Starovoitova A.V., Burmistrova N.V., et al. // J. Med. Chem. 2017. V. 60. № 24. P. 10220–10230.Buchegger F., Perillo-Adamer F., Dupertuis Y.M., Delaloye A.B. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2006. V. 33. № 11. P. 1352–1363.Baidoo K.E., Yong K., Brechbiel M.W. // Clin. Cancer Res. 2013. V. 19. № 3. P. 530–537.Chadwick K.H., Leenhouts H.P. // Molecular Theory of Radiation Biology. Monographs on Theoretical and Applied Genetics. V. 5 / Ed. Frankel R. et al. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 1981. 377 p.Chadwick K.H., Leenhouts H.P. // Molecular Theory of Radiation Biology. Monographs on Theoretical and Applied Genetics. V. 5 / Ed. Frankel R., et al. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 1981. 377 p.Kassis A.I. // Rad. Protect. Dosimetry. 2011. V. 143. № 2–4. P. 241–247.Raghavan R., Howell R.W., Zalutsky M.R. // Biomed. Phys. Engin. Express. 2017. V. 3. P. 035005.Falzone N., Lee B.Q., Able S., Malcolm J., Terry S., Alayed Y., Vallis K.A. // J. Nucl. Med. 2019. V. 60. № 2. P. 250–258.Claesson A.K., Stenerlöw B., Jacobsson L., Elmroth K. // Radiat. Res. 2007. V. 167. № 3. P. 312–318.Rosenkranz A.A., Vaidyanathan G., Pozzi O.R., Lunin V.G., Zalutsky M.R., Sobolev A.S. // Internat. J. Radiat. Oncol. Biol. Physics. 2008. V. 72. № 1. P. 193–200.Howell R.W. // Med. Phys. 1992. V. 19. № 6. P. 1371–1383.Balagurumoorthy P., Xu X., Wang K., Adelstein S.J., Kassis A.I. // Internat. J. Radiat. Biol. 2012. V. 12. P. 998–1008.Vorontsova M.S., Morozova N.B., Karmakova T.A., Pankratov A.A., Andreeva T.N., Plotnikova E.A., Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Lupanova T.N., Sobolev.A.S. // Russian Journal of Biotherapy. 2016. V. 15. № 1. P. 20–21. (In Russian)Воронцова М.С., Морозова Н.Б., Кармакова Т.А., Панкратов А.А., Андреева Т.Н., Плотникова Е.А., Розенкранц А.А., Сластникова Т.А., Лупанова Т.Н., Соболев А.С. // Рос. биотерапевт. журн. 2016. T. 15. № 1. C. 20–21.Vorontsova M.S., Morozova N.B., Karmakova T.A., Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Petriev V.M., Smoryzanova O.A., Tischenko V.K., Yakubovskaya R.I., Kaprin A.D., et al. // AIP Conf. Proc. V. 1882. AIP Publ., 2017. P. 0200781-1-020078-1-4.Vorontsova M.S., Morozova N.B., Karmakova T.A., Tischenko V.K., Smoryzanova O.A., Petriev V.M., Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Lupanova T.N., Yakubovskaya R.I., et al. // Research’n Practical Medicine Journal. 2017. V. 4 (special issue). P. 37. (In Russian)Воронцова М.С., Морозова Н.Б., Кармакова Т.А., Тищенко В.К., Сморызанова О.А., Петриев В.М., Розенкранц А.А., Сластникова Т.А., Лупанова Т.Н., Якубовская Р.И. и др. // Исследования и практика в медицине. 2017. T. 4 (спецвыпуск). C. 37.Sobolev A.S., Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Karmakova T.A., Vorontsova M.S., Morozova N.B., Petriev V.M., Lupanova T.N., Khramtsov Y.V., Ulasov A.V. et al. // Research’n Practical Medicine Journal. 2018. V. 5. S2. P. 266. (In Russian)Соболев А.С., Розенкранц А.А., Сластникова Т.А., Кармакова Т.А., Воронцова М.С., Морозова Н.Б., Петриев В.М., Лупанова Т.Н., Храмцов Ю.В., Уласов А.В. и др. // Исследования и практика в медицине. 2018. Т. 5 (cпецвыпуск 2). С. 266.Karimian A., Ahmadi Y., Yousefi B. // DNA Repair (Amst.). 2016. V. 42. P. 63–71.Bruning J.B., Shamoo Y. // Structure. 2004. V. 12. № 12. P. 2209–2219.Liddle P., Lafon-Hughes L., Di Tomaso M.V., Reyes-Abalos A.L., Jara J., Cerda M., Hartel S., Folle G.A. // Chromosome Res. 2014. V. 22. № 4. P. 463–481.Sobolev A.S., Ulasov A.V., Georgiev G.P., Khramtsov Y.V., Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Lupanova T.N., Karyagina T.S. The development of new types of modular nanotransporters carrying biologically active macromolecules as a tool for selective adjustment of specified functions of living cells. RSF Grant #17-14-01304. 2019. URL: https://rscf.ru/contests/search-projects/17-14-01304/ (Access date: 26.05.2020).Cuadrado A., Rojo A.I., Wells G., Hayes J.D., Cousin S.P., Rumsey W.L., Attucks O.C., Franklin S., Levonen A.L., Kensler T.W., et al. // Nat. Rev. Drug Discovery. 2019. V. 18. № 4. P. 295–317.Sekhar K.R., Freeman M.L. // Free Rad. Biol. Med. 2015. V. 88 (Pt B). P. 268–274.Hayes J.D., Dinkova-Kostova A.T. // Trends Biochem. Sci. 2014. V. 39. № 4. P. 199–218.van der Eb M.M., de Leeuw B., van der Eb A.J., Hoeben R.C. // Suicide Gene Therapy: Methods and Reviews / Ed. Springer C. J. Totowa: Humana Press, 2004. P. 479–490. doi: 10.1385/1-59259-429-8:479.van der Eb M.M., de Leeuw B., van der Eb A.J., Hoeben R.C. // Suicide Gene Therapy: Methods and Reviews / Ed. Springer C.J. Totowa: Humana Press, 2004. P. 479–490. doi: 10.1385/1-59259-429-8:479.Liu T.C., Kirn D.H. // Gene Therapy for Cancer / Ed. Hunt K.K., et al. Totowa: Humana Press, 2007. P. 351–385.Rosenkranz A.A., Sobolev A.S. // Russ. Chem. Bull. 2015. V. 64. № 12. P. 2749–2755.Ulasov A.V., Khramtsov Y.V., Trusov G.A., Rosenkranz A.A., Sverdlov E.D., Sobolev A.S. // Mol. Therapy. 2011. V. 19. № 1. P. 103–112.Durymanov M.O., Beletkaia E.A., Ulasov A.V., Khramtsov Y.V., Trusov G.A., Rodichenko N.S., Slastnikova T.A., Vinogradova T.V., Uspenskaya N.Y., Kopantsev E.P., et al. // J. Controlled Release. 2012. V. 163. № 2. P. 211–219.Panté N., Kann M. // Mol. Biol. Cell. 2002. V. 13. № 2. P. 425–434.Durymanov M.O., Yarutkin A.V., Khramtsov Y.V., Rosenkranz A.A., Sobolev A.S. // J. Controlled Release. 2015. V. 215. P. 73–81.Wong A.D., Ye M., Ulmschneider M.B., Searson P.C. // PLoS One. 2015. V. 10. № 5. P. e0123461.Durymanov M.O., Yarutkin A.V., Bagrov D.V., Klinov D.V., Kedrov A.V., Chemeris N.K., Rosenkranz A.A., Sobolev A.S. // J. Controlled Release. 2016. V. 232. P. 20–28.Durymanov M.O., Slastnikova T.A., Kuzmich A.I., Khramtsov Y.V., Ulasov A.V., Rosenkranz A.A., Egorov S.Y., Sverdlov E.D., Sobolev A.S. // Biomaterials. 2013. V. 34. № 38. P. 10209–10216.Durymanov M.O., Rosenkranz A.A., Sobolev A.S. // Theranostics. 2015. V. 5. № 9. P. 1007–1020.Alekseenko I.V., Snezhkov E.V., Chernov I.P., Pleshkan V.V., Potapov V.K., Sass A.V., Monastyrskaya G.S., Kopantzev E.P., Vinogradova T.V., Khramtsov Y.V., et al. // J. Translat. Med. 2015. V. 13. P. 78.Sobolev A.S., Rosenkranz A.A., Smirnova O.A., Nikitin V.A., Neugodova G.L., Naroditsky B.S., Shilov I.N., Shatski I.N., Ernst L.K. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. № 14. P. 7928–7933.Ivanova M.M., Rosenkranz A.A., Smirnova O.A., Nikitin V.A., Sobolev A.S., Landa V., Naroditsky B.S., Ernst L.K. // Mol. Reprod. Dev. 1999. V. 54. № 2. P. 112–120.Ulasov A.V., Khramtsov Y.V., Lupanova T.N., Tsvetkova A.D., Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Georgiev G.P., Sobolev A.S. // Doklady Biochem. Biophys. 2018. V. 479. № 1. P. 62–65.Khramtsov Y.V., Ulasov A.V., Tsvetkova A.D., Rosenkranz A.A., Georgiev G.P., Sobolev A.S. // Doklady Biochem. Biophys. 2017. V. 472. № 1. P. 81–83.