Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1104310.32607/actanaturae.11043ReviewsОбзорыResearch ArticleDNA Methylation As an Epigenetic Mechanism in the Development of Multiple SclerosisВовлечение эпигенетического механизма метилирования ДНК в развитие рассеянного склерозаhttps://orcid.org/0000-0003-3366-411356606907700M-3758-20193749-8313KiselevIvan S.КиселевИван Сергеевич
Russian Federation
Kiselev.ivan.1991@gmail.com6602957367S-1426-2019KulakovaOlga G.КулаковаОльга Георгиевна
Russian Federation
olga.koulakova@gmail.com7102247663Z-2106-2018BoykoAleksey N.БойкоАлексей Николаевич
Russian Federation
boykoan13@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5271-669835242139300U-7912-2017FavorovaOlga O.ФавороваОльга Олеговна
Russian Federation
olga_favorova@mail.ruPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава РФ1506202113245570606202009102020Copyright ©; 2021, Kiselev I.S., Kulakova O.G., Boyko A.N., Favorova O.O.Copyright ©; 2021, Киселев И.С., Кулакова О.Г., Бойко А.Н., Фаворова О.О.2021Kiselev I.S., Kulakova O.G., Boyko A.N., Favorova O.O.Киселев И.С., Кулакова О.Г., Бойко А.Н., Фаворова О.О.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11043

The epigenetic mechanisms of gene expression regulation are a group of the key cellular and molecular pathways that lead to inherited alterations in genes’ activity without changing their coding sequence. DNA methylation at the C5 position of cytosine in CpG dinucleotides is amongst the central epigenetic mechanisms. Currently, the number of studies that are devoted to the identification of methylation patterns specific to multiple sclerosis (MS), a severe chronic autoimmune disease of the central nervous system, is on a rapid rise. However, the issue of the contribution of DNA methylation to the development of the different clinical phenotypes of this highly heterogeneous disease has only begun to attract the attention of researchers. This review summarizes the data on the molecular mechanisms underlying DNA methylation and the MS risk factors that can affect the DNA methylation profile and, thereby, modulate the expression of the genes involved in the disease’s pathogenesis. The focus of our attention is centered on the analysis of the published data on the differential methylation of DNA from various biological samples of MS patients obtained using both the candidate gene approach and high-throughput methods.

Эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов – это группа ключевых молекулярных механизмов в клетке, которые вызывают изменения активности генов без изменений в их нуклеотидной последовательности, причем эти изменения могут наследоваться дочерними клетками. Один из основных эпигенетических механизмов – метилирование ДНК в положении С5 цитозинового основания в составе CpG-динуклеотидов. Стремительно растет число работ, посвященных поиску паттернов метилирования, специфичных для рассеянного склероза (РС) – тяжелого хронического заболевания центральной нервной системы аутоиммунной природы. При этом вопрос о вкладе метилирования ДНК в формирование различных клинических фенотипов этого высокогетерогенного заболевания только начал привлекать внимание исследователей. В обзоре рассмотрены молекулярные механизмы, лежащие в основе процесса метилирования ДНК. Описаны факторы риска РС, которые могут влиять на уровень метилирования ДНК и тем самым модулировать экспрессию генов, вовлеченных в патогенез заболевания. Основное внимание уделено анализу данных о дифференциальном метилировании ДНК из различного биологического материала больных РС, полученных с использованием кандидатного подхода и высокопроизводительных методов.

DNA methylationepigeneticsmultiple sclerosisметилирование ДНКэпигенетикарассеянный склерозРФФИ в рамках научного проектаRFBR within the framework of a scientific project19-115-50123The reported study was funded by RFBR, project number 19- 115-50123.Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-115-50123.Dupont C., Armant D.R., Brenner C.A. // Semin. Reprod. Med. 2009. V. 27. № 5. P. 351–357.http://www.roadmapepigenomics.org/overview. (Accessed April 9, 2020)Oksenberg J.R. // Expert. Rev. Neurother. 2013. V. 13. № 12. Suppl. P. 11–19.Das A. Epigenetics, the Environment, and Children’s Health Across Lifespans. Berlin: Springer, 2016. Р. 353–359.Alegría-Torres J.A., Baccarelli A., Bollati V. // Epigenomics. 2011. V. 3. № 3. P. 267–277.Olden K., Freudenberg N., Dowd J., Shields A.E. // Health Aff. 2011. V. 30. № 5. P. 833–841.Kanwal R., Gupta S. // J. Appl. Physiol. 2010. V. 109. № 2. P. 598–605.Surace A.E.A., Hedrich C.M. // Front. Immunol. 2019. V. 10. № JULY. P. 1525.Urdinguio R.G., Sanchez-Mut J.V., Esteller M. // Lancet Neurol. 2009. V. 8. № 11. P. 1056–1072.Takai D., Jones P.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 6. P. 3740–3745.Saxonov S., Berg P., Brutlag D.L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. № 5. P. 1412–1417.Moore L.D., Le T., Fan G. // Neuropsychopharmacology. 2013. V. 38. № 1. P. 23–38.Xu F., Mao C., Ding Y., Rui C., Wu L., Shi A., Zhang H., Zhang L., Xu Z. // Curr. Med. Chem. 2010. V. 17. № 33. P. 4052–4071.Choy M.-K., Movassagh M., Goh H.-G., Bennett M.R., Down T.A., Foo R.S.Y. // BMC Genomics. 2010. V. 11. № 1. P. 519.Jones P.L., Veenstra G.J., Wade P.A., Vermaak D., Kass S.U., Landsberger N., Strouboulis J., Wolffe A.P., Jan Veenstra G.C., Wade P.A., et al. // Nat. Genet. 1998. V. 19. № 2. P. 187–191.MacDonald J.L., Roskams A.J. // Prog. Neurobiol. 2009. V. 88. № 3. P. 170–183.Bochtler M., Kolano A., Xu G.-L. // Bioessays. 2017. V. 39. № 1. P. 1–13.Lawrence M., Daujat S., Schneider R. // Trends Genet. 2016. V. 32. № 1. P. 42–56.Chhabra R. // ChemBioChem. 2015. V. 16. № 2. P. 195–203.Baulina N.M., Kulakova O.G., Favorova O.O. // Acta Naturae. 2016. V. 8. № 1. P. 21–33.Boyko A., Smirnova N., Petrov S., Gusev E. // Mult. Scler. Demyelinating Disord. 2016. V. 1. № 1. P. 13.Bramow S., Frischer J.M., Lassmann H., Koch-Henriksen N., Lucchinetti C.F., Sørensen P.S., Laursen H. // Brain. 2010. V. 133. № 10. P. 2983–2998.Koch M., Kingwell E., Rieckmann P., Tremlett H., UBC MS Clinic Neurologists. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2010. V. 81. № 9. P. 1039–1043.Koch M., Kingwell E., Rieckmann P., Tremlett H. // Neurology. 2009. V. 73. № 23. P. 1996–2002.Yadav S.K., Mindur J.E., Ito K., Dhib-Jalbut S. // Curr. Opin. Neurol. 2015. V. 28. № 3. P. 206–219.Scalfari A., Neuhaus A., Degenhardt A., Rice G.P., Muraro P.A., Daumer M., Ebers G.C. // Brain. 2010. V. 133. № 7. P. 1914–1929.Ascherio A., Munger K.L. // Ann. Neurol. 2007. V. 61. № 4. P. 288–299.Afrasiabi A., Parnell G.P., Fewings N., Schibeci S.D., Basuki M.A., Chandramohan R., Zhou Y., Taylor B., Brown D.A., Swaminathan S., et al. // Genome Med. 2019. V. 11. № 1. P. 26.Niller H.H., Wolf H., Minarovits J. // Semin. Cancer Biol. 2009. V. 19. № 3. P. 158–164.Hernán M.A., Olek M.J., Ascherio A. // Am. J. Epidemiol. 2001. V. 154. № 1. P. 69–74.Wan E.S., Qiu W., Baccarelli A., Carey V.J., Bacherman H., Rennard S.I., Agusti A., Anderson W., Lomas D.A., DeMeo D.L. // Hum. Mol. Genet. 2012. V. 21. № 13. P. 3073–3082.Marabita F., Almgren M., Sjöholm L.K., Kular L., Liu Y., James T., Kiss N.B., Feinberg A.P., Olsson T., Kockum I., et al. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 14589.Marczylo E.L., Amoako A.A., Konje J.C., Gant T.W., Marczylo T.H. // Epigenetics. 2012. V. 7. № 5. P. 432–439.Ito K., Lim S., Caramori G., Chung K.F., Barnes P.J., Adcock I.M. // FASEB J. 2001. V. 15. № 6. P. 1110–1112.Munger K.L., Zhang S.M., O’Reilly E., Hernán M.A., Olek M.J., Willett W.C., Ascherio A. // Neurology. 2004. V. 62. № 1. P. 60–65.Alonso A., Jick S.S., Olek M.J., Ascherio A., Jick H., Hernán M.A., Alonso Á., Jick S.S., Olek M.J., Ascherio A., et al. // Arch. Neurol. 2005. V. 62. № 9. P. 1362–1365.Runmarker B., Andersen O. // Brain. 1995. V. 118 ( Pt 1). P. 253–261.Runmarker B., Andersen O. // Brain. 1995. V. 118 (Pt 1). P. 253–261.Joshi S., Pantalena L.-C., Liu X.K., Gaffen S.L., Liu H., Rohowsky-Kochan C., Ichiyama K., Yoshimura A., Steinman L., Christakos S., et al. // Mol. Cell. Biol. 2011. V. 31. № 17. P. 3653–3669.Boyne D.J., Friedenreich C.M., McIntyre J.B., Stanczyk F.Z., Courneya K.S., King W.D. // Cancer Causes Control. 2017. V. 28. № 12. P. 1369–1379.Piperigkou Z., Franchi M., Götte M., Karamanos N.K. // Matrix Biol. 2017. V. 64. P. 94–111.Hollenbach J.A., Oksenberg J.R. // J. Autoimmun. 2015. V. 64. P. 13–25.Patsopoulos N.A., Baranzini S.E., Santaniello A., Shoostari P., Cotsapas C., Wong G., Beecham A.H., James T., Replogle J., Vlachos I.S., et al. // Science (80-. ). 2019. V. 365. № 6460. P. eaav7188.Patsopoulos N.A., Baranzini S.E., Santaniello A., Shoostari P., Cotsapas C., Wong G., Beecham A.H., James T., Replogle J., Vlachos I.S., et al. // Science (80-.). 2019. V. 365. № 6460. P. eaav7188.Ayuso T., Aznar P., Soriano L., Olaskoaga A., Roldán M., Otano M., Ajuria I., Soriano G., Lacruz F., Mendioroz M. // PLoS One. 2017. V. 12. № 3. P. e0174726.Field J., Fox A., Jordan M.A., Baxter A.G., Spelman T., Gresle M., Butzkueven H., Kilpatrick T.J., Rubio J.P. // Genes Immun. 2017. V. 18. № 2. P. 59–66.Pinto-Medel M.J., Oliver-Martos B., Urbaneja-Romero P., Hurtado-Guerrero I., Ortega-Pinazo J., Serrano-Castro P., Fernández Ó., Leyva L. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 8727.Calabrese R., Valentini E., Ciccarone F., Guastafierro T., Bacalini M.G., Ricigliano V.A.G., Zampieri M., Annibali V., Mechelli R., Franceschi C., et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2014. V. 1842. № 7. P. 1130–1136.Kumagai C., Kalman B., Middleton F.A., Vyshkina T., Massa P.T. // J. Neuroimmunol. 2012. V. 246. № 1–2. P. 51–57.Calabrese R., Zampieri M., Mechelli R., Annibali V., Guastafierro T., Ciccarone F., Coarelli G., Umeton R., Salvetti M., Caiafa P. // Mult. Scler. 2012. V. 18. № 3. P. 299–304.Ramagopalan S.V., Dyment D.A., Morrison K.M., Herrera B.M., Deluca G.C., Lincoln M.R., Orton S.M., Handunnetthi L., Chao M.J., Sadovnick A.D., et al. // BMC Med. Genet. 2008. V. 9. № 1. P. 63.Nociti V., Santoro M., Quaranta D., Losavio F.A., De Fino C., Giordano R., Palomba N., Rossini P.M., Guerini F.R., Clerici M., et al. // PLoS One. 2018. V. 13. № 10. P. e0206140.Sokratous M., Dardiotis E., Bellou E., Tsouris Z., Michalopoulou A., Dardioti M., Siokas V., Rikos D., Tsatsakis A., Kovatsi L., et al. // J. Mol. Neurosci. 2018. V. 64. № 3. P. 478–484.Wagner M., Sobczyński M., Bilińska M., Pokryszko-Dragan A., Cyrul M., Kuśnierczyk P., Jasek M. // J. Mol. Neurosci. 2017. V. 62. № 2. P. 181–187.Neven K.Y., Piola M., Angelici L., Cortini F., Fenoglio C., Galimberti D., Pesatori A.C., Scarpini E., Bollati V. // BMC Genet. 2016. V. 17. № 1. P. 84.Handel A.E., De Luca G.C., Morahan J., Handunnetthi L., Sadovnick A.D., Ebers G.C., Ramagopalan S.V. // J. Neuroimmunol. 2010. V. 223. № 1–2. P. 120–123.Dunaeva M., Derksen M., Pruijn G.J.M. // Mol. Neurobiol. 2018. V. 55. № 6. P. 4681–4688.Olsen J.A., Kenna L.A., Tipon R.C., Spelios M.G., Stecker M.M., Akirav E.M. // EBioMedicine. 2016. V. 10. P. 227–235.Liggett T., Melnikov A., Tilwalli S., Yi Q., Chen H., Replogle C., Feng X., Reder A., Stefoski D., Balabanov R., et al. // J. Neurol. Sci. 2010. V. 290. № 1–2. P. 16–21.Mastronardi F.G., Noor A., Wood D.D., Paton T., Moscarello M.A. // J. Neurosci. Res. 2007. V. 85. № 9. P. 2006–2016.Slotkin R.K., Martienssen R. // Nat. Rev. Genet. 2007. V. 8. № 4. P. 272–285.Bos S.D., Page C.M., Andreassen B.K., Elboudwarej E., Gustavsen M.W., Briggs F., Quach H., Leikfoss I.S., Bjølgerud A., Berge T., et al. // PLoS One. 2015. V. 10. № 3. P. e0117403.Souren N.Y., Gerdes L.A., Lutsik P., Gasparoni G., Beltrán E., Salhab A., Kümpfel T., Weichenhan D., Plass C., Hohlfeld R., et al. // Nat. Commun. 2019. V. 10. № 1. P. 2094.Kular L., Needhamsen M., Adzemovic M.Z., Kramarova T., Gomez-Cabrero D., Ewing E., Piket E., Tegnér J., Beck S., Piehl F., et al. // Clin. Epigenetics. 2019. V. 11. № 1. P. 86.Huynh J.L., Garg P., Thin T.H., Yoo S., Dutta R., Trapp B.D., Haroutunian V., Zhu J., Donovan M.J., Sharp A.J., et al. // Nat. Neurosci. 2014. V. 17. № 1. P. 121–130.Maltby V.E., Lea R.A., Ribbons K.A., Sanders K.A., Kennedy D., Min M., Scott R.J., Lechner-Scott J. // Mult. Scler. J. – Exp. Transl. Clin. 2018. V. 4. № 3. P. 2055217318787826.Maltby V.E., Lea R.A., Sanders K.A., White N., Benton M.C., Scott R.J., Lechner-Scott J. // Clin. Epigenetics. 2017. V. 9. № 1. P. 71.Rhead B., Brorson I.S., Berge T., Adams C., Quach H., Moen S.M., Berg-Hansen P., Celius E.G., Sangurdekar D.P., Bronson P.G., et al. // PLoS One. 2018. V. 13. № 10. P. e0206511.Ruhrmann S., Ewing E., Piket E., Kular L., Cetrulo Lorenzi J.C., Fernandes S.J., Morikawa H., Aeinehband S., Sayols-Baixeras S., Aslibekyan S., et al. // Mult. Scler. 2018. V. 24. № 10. P. 1288–1300.Graves M.C., Benton M., Lea R.A., Boyle M., Tajouri L., Macartney-Coxson D., Scott R.J., Lechner-Scott J. // Mult. Scler. 2014. V. 20. № 8. P. 1033–1041.Baranzini S.E., Mudge J., van Velkinburgh J.C., Khankhanian P., Khrebtukova I., Miller N.A., Zhang L., Farmer A.D., Bell C.J., Kim R.W., et al. // Nature. 2010. V. 464. № 7293. P. 1351–1356.Maltby V.E., Graves M.C., Lea R.A., Benton M.C., Sanders K.A., Tajouri L., Scott R.J., Lechner-Scott J. // Clin. Epigenetics. 2015. V. 7. № 1. P. 118.Maltby V.E., Lea R.A., Graves M.C., Sanders K.A., Benton M.C., Tajouri L., Scott R.J., Lechner-Scott J. // Sci. Rep. 2018. V. 8. № 1. P. 17418.Kular L., Liu Y., Ruhrmann S., Zheleznyakova G., Marabita F., Gomez-Cabrero D., James T., Ewing E., Lindén M., Górnikiewicz B., et al. // Nat. Commun. 2018. V. 9. № 1. P. 2397.Ewing E., Kular L., Fernandes S.J., Karathanasis N., Lagani V., Ruhrmann S., Tsamardinos I., Tegner J., Piehl F., Gomez-Cabrero D., et al. // EBioMedicine. 2019. V. 43. P. 411–423.Kulakova O.G., Kabilov M.R., Danilova L.V., Popova E.V., Baturina O.A. // Acta Naturae. 2016. V. 2. № 29. P. 39–47.Kulakova O.G., Kabilov M.R., Danilova L.V., Popova E.V., Baturina O.A., Tsareva E.Y., Baulina N.M., Kiselev I.S., Boyko A.N., Favorov A.V., et al. // Acta Naturae. 2016. V. 8. № 3(30). P. 103–110.Chomyk A.M., Volsko C., Tripathi A., Deckard S.A., Trapp B.D., Fox R.J., Dutta R. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 8696.https://www.uniprot.org/. (Accessed May 17, 2020)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene. (Accessed May 17, 2020)