Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1104210.32607/actanaturae.11042Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticlePreclinical studies of immunogenity, protectivity, and safety of the combined vector vaccine for prevention of the middle east respiratory syndromeДоклинические исследования иммуногенности, протективности и безопасности комбинированной векторной вакцины для профилактики ближневосточного респираторного синдромаDolzhikovaInna V.ДолжиковаИнна Вадимовна
Russian Federation
i.dolzhikova@gmail.comGrousovaD. M.ГроусоваД. М.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orZubkovaO. V.ЗубковаО. В.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgTukhvatulinA. I.ТухватулинА. И.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgKovyrshinaA. V.КовыршинаА. В.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgLubenetsN. L.ЛубенецН. Л.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgOzharovskaiaT. A.ОжаровскаяТ. А.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgPopovaO.ПоповаО.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgEsmagambetovI. B.ЕсмагамбетовИ. Б.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgShcheblyakovD. V.ЩебляковД. В.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgEvgrafovaI. M.ЕвграфоваИ. М.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgNedorubovA. A.НедорубовА. A.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgGordeichukI. V.ГордейчукИ. В.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgGulyaevS. A.ГуляевС. А.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgBotikovA. G.БотиковА. Г.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgPaninaL. V.ПанинаЛ. В.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgMishinD. V.МишинД. В.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgLoginovaS. Y.ЛогиноваС. Я.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgBorisevichS. V.БорисевичС. В.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgDeryabinP. G/ДерябинП. Г.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgNaroditskyB. S.НародицкийБ. С.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgLogunovD. Y.ЛогуновД. Ю.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgGintsburgA. L.ГинцбургА. Л.
Russian Federation
logunov@gamaleya.orgN.F. Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of the Russian FederationНациональный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской ФедерацииN.F. Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of the Russian FederationНациональный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской ФедерацииI.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of SciencesПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииI.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences2Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииM.P. Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of the Russian Academy of SciencesФедеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАНThe 48th Central Research Institute of the Ministry of Defense of the Russian Federation48 центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации271020201231141230406202004062020Copyright ©; 2020, Dolzhikova I.V., Grousova D.M., Zubkova O.V., Tukhvatulin A.I., Kovyrshina A.V., Lubenets N.L., Ozharovskaia T.A., Popova O., Esmagambetov I.B., Shcheblyakov D.V., Evgrafova I.M., Nedorubov A.A., Gordeichuk I.V., Gulyaev S.A., Botikov A.G., Panina L.V., Mishin D.V., Loginova S.Y., Borisevich S.V., Deryabin P.G., Naroditsky B.S., Logunov D.Y., Gintsburg A.L.Copyright ©; 2020, Должикова И.В., Гроусова Д.М., Зубкова О.В., Тухватулин А.И., Ковыршина А.В., Лубенец Н.Л., Ожаровская Т.А., Попова О., Есмагамбетов И.Б., Щебляков Д.В., Евграфова И.М., Недорубов А.A., Гордейчук И.В., Гуляев С.А., Ботиков А.Г., Панина Л.В., Мишин Д.В., Логинова С.Я., Борисевич С.В., Дерябин П.Г., Народицкий Б.С., Логунов Д.Ю., Гинцбург А.Л.2020Dolzhikova I.V., Grousova D.M., Zubkova O.V., Tukhvatulin A.I., Kovyrshina A.V., Lubenets N.L., Ozharovskaia T.A., Popova O., Esmagambetov I.B., Shcheblyakov D.V., Evgrafova I.M., Nedorubov A.A., Gordeichuk I.V., Gulyaev S.A., Botikov A.G., Panina L.V., Mishin D.V., Loginova S.Y., Borisevich S.V., Deryabin P.G., Naroditsky B.S., Logunov D.Y., Gintsburg A.L.Должикова И.В., Гроусова Д.М., Зубкова О.В., Тухватулин А.И., Ковыршина А.В., Лубенец Н.Л., Ожаровская Т.А., Попова О., Есмагамбетов И.Б., Щебляков Д.В., Евграфова И.М., Недорубов А.A., Гордейчук И.В., Гуляев С.А., Ботиков А.Г., Панина Л.В., Мишин Д.В., Логинова С.Я., Борисевич С.В., Дерябин П.Г., Народицкий Б.С., Логунов Д.Ю., Гинцбург А.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11042

The Middle East Respiratory Syndrome (MERS) is an acute inflammatory disease of the respiratory system caused by the MERS-CoV coronavirus. The mortality rate for MERS is about 34.5%. Due to its high mortality rate, the lack of therapeutic and prophylactic agents, and the continuing threat of the spread of MERS beyond its current confines, developing a vaccine is a pressing task, because vaccination would help limit the spread of MERS and reduce its death toll. We have developed a combined vector vaccine for the prevention of MERS based on recombinant human adenovirus serotypes 26 and 5. Studies of its immunogenicity have shown that vaccination of animals (mice and primates) induces a robust humoral immune response that lasts for at least six months. Studies of the cellular immune response in mice after vaccination showed the emergence of a specific CD4+ and CD8+ T cell response. A study of the vaccine protectivity conducted in a model of transgenic mice carrying the human DPP4 receptor gene showed that our vaccination protected 100% of the animals from the lethal infection caused by the MERS-CoV virus (MERS-CoV EMC/2012, 100LD50 per mouse). Studies of the safety and tolerability of the developed vaccine in rodents, rabbits, and primates showed a good safety profile and tolerance in animals; they revealed no contraindications for clinical testing.

Ближневосточный респираторный синдром (БВРС) – это острое воспалительное заболевание дыхательной системы, возбудителем которого является коронавирус БВРС-КоВ. Летальность при БВРС составляет 34.5%. В связи с высокой летальностью, отсутствием терапевтических и профилактических средств и сохраняющейся угрозой распространения БВРС за пределы эндемичных районов разработка вакцинного препарата является актуальной задачей, а вакцинопрофилактика против БВРС позволит ограничить распространение БВРС и снизить летальность. Нами была разработана комбинированная векторная вакцина для профилактики БВРС на основе рекомбинантных аденовирусов человека 26 и 5 серотипа. Проведенные исследования иммуногенности показали, что вакцинация животных (мыши и приматы) позволяет сформировать мощный гуморальный иммунный ответ, который сохраняется на протяжении не менее 6 месяцев. Исследования клеточного иммунного ответа у мышей после вакцинации показали формирование выраженного специфического CD4+ и CD8+ ответа. По результатам исследования протективности вакцины на модели трансгенных мышей, несущих ген рецептора DPP4 человека, было показано, что вакцинация обеспечивает защиту 100% животных от летальной инфекции, вызванной вирусом БВРС-КоВ (MERS-CoV EMC/2012, 100 ЛД50/мышь). Проведенные исследования безопасности и переносимости разработанной вакцины у грызунов, кроликов и приматов показали хорошую переносимость вакцины у животных и не выявили противопоказаний для проведения клинических исследований.

adenoviral vectorMiddle East Respiratory Syndrome (MERS)immunogenicitysafety assessmentаденовирусный векторближневосточный респираторный синдром (БВРС)иммуногенностьоценка безопасностиde Groot R.J., Baker S.C., Baric R.S., Brown C.S., Drosten C., Enjuanes L., Fouchier R.A.M., Galiano M., Gorbalenya A.E., Memish Z.A., et al. // J. Virol. 2013. V. 87. № 14. P. 7790–7792.Zaki A.M., van Boheemen S., Bestebroer T.M., Osterhaus A.D., Fouchier R.A. // N. Engl. J. Med. 2012. V. 367. № 19. P. 1814–1820.Memish Z.A., Cotten M., Meyer B., Watson S.J., Alsahafi A.J., Al Rabeeah A.A., Corman V.M., Sieberg A., Makhdoom H.Q., Assiri A., et al. // Emerg. Infect. Dis. 2014. V. 20. № 6. P. 1012–1015.Reusken C.B., Farag E.A., Jonges M., Godeke G.J., El-Sayed A.M., Pas S.D., Raj V.S., Mohran K.A., Moussa H.A., Ghobashy H., et al. // Euro Surveill. 2014. V. 19. № 23. P. 1–5.World Health Organisation. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). 2019. URL: http://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/ (дата обращения: 15.10.19).World Health Organisation. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). 2019. URL: http://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/ (access date: 15.10.19).Aly M., Elrobh M., Alzayer M., Aljuhani, S., Balkhy H. // PLoS One. 2017. V. 12. № 10. P. 1–11.World Health Organisation. WHO Research and Development Blueprint: 2017 Annual review of diseases prioritized under the Research and Development Blueprint). 2017. URL: http://www.who.int/blueprint/what/research-development/2017-Prioritization-Long-Report.pdf (дата обращения: 15.10.19).World Health Organisation. WHO Research and Development Blueprint: 2017 Annual review of diseases prioritized under the Research and Development Blueprint). 2017. URL: http://www.who.int/blueprint/what/research-development/2017-Prioritization-Long-Report.pdf (access date: 15.10.19).Okba N.M., Raj V.S., Haagmans B.L. // Curr. Opin. Virol. 2017. V. 23. P. 49–58.Ma C., Wang L., Tao X., Zhang N., Yang Y., Tseng C.T.K., Li F., Zhou Y., Jiang S., Du L. // Vaccine. 2014. V. 32. № 46. P. 6170–6176.Nyon M.P., Du L., Tseng C.K., Seid C.A., Pollet J., Naceanceno K.S., Agrawal A., Algaissi A., Peng B.H., Tai W., et al. // Vaccine. 2018. V. 36. № 14. P. 1853–1862.Tai W., Zhao G., Sun S., Guo Y., Wang Y., Tao X., Tseng C.K., Li F., Jiang S., Du L., et al. // Virology. 2016. V. 499. P. 375–382.Alharbi N.K., Padron-Regalado E., Thompson C.P., Kupke A., Wells D., Sloan M.A., Grehan K., Temperton N., Lambe T., Warimwe G., et al. // Vaccine. 2017. V. 35. № 30. P. 3780–3788.Munster V.J., Wells D., Lambe T., Wright D., Fischer R.J., Bushmaker T., Saturday G., Van Doremalen N., Gilbert S.C., De Wit E., et al. // NPJ Vaccines. 2017. V. 2. P. 28.Malczyk A.H., Kupke A., Prüfer S., Scheuplein V.A., Hutzler S., Kreuz D., Beissert T., Bauer S., Hubich-Rau S., Tondera C., et al. // J. Virol. 2015. V. 89. № 22. P. 11654–11667.Modjarrad K. // Vaccine. 2016. V. 34. № 26. P. 2982–2987.International Multicenter Study of the Immunogenicity of Medicinal Product GamEvac-Combi. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03072030. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072030 (дата обращения: 15.10.19).International Multicenter Study of the Immunogenicity of Medicinal Product GamEvac-Combi. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03072030. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072030 (access date: 15.10.19).Quah B.J., Warren H.S., Parish C.R. // Nat. Protoc. 2007. V. 2. № 9. P. 2049–2056.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. / Под ред. Миронова А.Н. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.Mironov A.N., editor. Guidelines for Preclinical Trials of Medicinal Products. // Moscow: Grif i K; 2012. (in Russian)Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Хабриева Р.У. М.: Медицина, 2005. 832 с.Khabriev R.U., editor. Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances // Moscow: Medicine, 2005. (in Russian)Унгуряну Т.Н., Гржибовский А.М. // Экология человека. 2011. № 5. С. 55–60.Unguryanu T.N., Grzhibovskiy A.M. // Ekologiya cheloveka. 2011. V. 5. P. 55–60.Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. Учебное пособие. Пер. с англ. / Под ред. Леонова В.П. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.Petri A, Sabin K. Per. With the English. Ed. VP Leonov. Visual medical statistics. 3rd ed. Pererab. and additional. Moscow: GEOTAR-Media; 2015.Guo X., Deng Y., Chen H., Lan J., Wang W., Zou X., Hung T., Lu Z., Tan W. // Immunology. 2015. V. 145. № 4. P. 476–484.Kim E., Okada K., Kenniston T., Raj V.S., AlHajri M.M., Farag E.A., AlHajri F., Osterhaus A.D., Haagmans B.L., Gambotto A. // Vaccine. 2014. V. 32. № 45. P. 5975–5982.Volz A., Kupke A., Song F., Jany S., Fux R., Shams-Eldin H., Schmidt J., Becker C., Eickmann M., Becker S., et al. // J. Virol. 2015. V. 89. № 16. P. 8651–8656.Coleman C.M., Venkataraman T., Liu Y.V., Glenn G.M., Smith G.E., Flyer D.C., Frieman M.B. // Vaccine. 2017. V. 35. № 12. P. 1586–1589.Tang J., Zhang N., Tao X., Zhao G., Guo Y., Tseng C.T., Jiang S., Du L., Zhou Y. // Hum. Vaccin. Immunother. 2015. V. 11. № 5. P. 1244–1250.Safety and Immunogenicity of a Candidate MERS-CoV Vaccine (MERS001). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03399578 URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399578 (дата обращения: 15.10.19).Safety and Immunogenicity of a Candidate MERS-CoV Vaccine (MERS001). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03399578 URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399578 (access date: 15.10.19).Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase Ib Study to Assess the Safety and Immunogenicity of MVA-MERS-S_DF-1. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04119440 URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04119440 (дата обращения: 15.10.19).Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase Ib Study to Assess the Safety and Immunogenicity of MVA-MERS-S_DF-1. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04119440 URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04119440 (access date: 15.10.19).Phase I, Open Label Dose Ranging Safety Study of GLS-5300 in Healthy Volunteers ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02670187 URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02670187 (дата обращения: 15.10.19).Phase I, Open Label Dose Ranging Safety Study of GLS-5300 in Healthy Volunteers ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02670187 URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02670187 (access date: 15.10.19).Safety, Tolerability and Immunogenicity of Vaccine Candidate MVA-MERS-S. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03615911 URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03615911 (дата обращения: 15.10.19).Safety, Tolerability and Immunogenicity of Vaccine Candidate MVA-MERS-S. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03615911 URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03615911 (access date: 15.10.19).Ozharovskaia T.A., Zubkova O.V., Dolzhikova I.V., Gromova A.S., Grousova D.M., Tukhvatulin A.I., Popova O., Shcheblyakov D.V., Scherbinin D.N., Dzharullaeva A.S., et al. // Acta Naturae. 2019. V. 11. № 1. P. 38–47.Hashem A.M., Algaissi A., Agrawal A.S., Al-Amri S.S., Alhabbab R.Y., Sohrab S.S., Almasoud A., Alharbi N.K., Peng B.H., Russell M., et. al. // J. Infect. Dis. 2019. V. 220. № 10. P. 1558–1567.Hashem A.M., Algaissi A., Agrawal A.S., Al-Amri S.S., Alhabbab R.Y., Sohrab S.S., Almasoud A., Alharbi N.K., Peng B.H., Russell M. et. al. // J. Infect. Dis. 2019. V. 220. № 10. P. 1558–1567.Muthumani K., Falzarano D., Reuschel E.L., Tingey C., Flingai S., Villarreal D.O., Wise M., Patel A., Izmirly A., Aljuaid A., et al. // Sci. Transl. Med. 2015. V. 7. № 301. P. 301ra132.Zhao J., Li K., Wohlford-Lenane C., Agnihothram S.S., Fett C., Zhao J., Gale M.J. Jr., Baric R.S., Enjuanes L., Gallagher T., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. № 13. P. 4970–4975.Zhao J., Alshukairi A.N., Baharoon S.A., Ahmed W.A., Bokhari A.A., Nehdi A.M., Layqah L.A., Alghamdi M.G., Al Gethamy M.M., Dada A.M., et al. // Sci. Immunol. 2017. V. 2. № 14. P. eaan5393.