Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1100810.32607/actanaturae.11008Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticlePeculiarities of the Presentation of the Encephalitogenic MBP Peptide by HLA-DR Complexes Providing Protection and Predisposition to Multiple SclerosisОсобенности презентации энцефалитогенного пептида МВР комплексами HLA-DR, обуславливающими протективность и предрасположенность к рассеянному склерозуMamedovAzad E.МамедовАзад Энверович
Russian Federation

м.н.с.

Лаборатория биокатализа

bioaz12@gmail.comFilimonovaIoanna N.ФилимоноваИоанна Никитовна
Russian Federation

инженер

лаборатория биокатализа

ioannishka@gmail.comSmirnovIvan V.СмирновИван Витальевич
Russian Federation

заместитель директора по науке

лаборатория химии протеолитических ферментов

smirnov@mx.ibch.ruBelogurovAlexey A.БелогуровАлексей Анатольевич
Russian Federation

заведующий лабораторией

лаборатория белков гормональной регуляции

alexey.belogurov.jr@gmail.comShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наукInstitute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga) Federal UniversityИнститут фундаментальной медицины и биологии, Казанский (Приволжский) федеральный университетLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова150320211311271331805202005082020Copyright ©; 2021, Mamedov A.E., Filimonova I.N., Smirnov I.V., Belogurov A.A.Copyright ©; 2021, Мамедов А.Э., Филимонова И.Н., Смирнов И.В., Белогуров А.А.2021Mamedov A.E., Filimonova I.N., Smirnov I.V., Belogurov A.A.Мамедов А.Э., Филимонова И.Н., Смирнов И.В., Белогуров А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/11008

Predisposition to multiple sclerosis (MS), a chronic autoimmune disease of the central nervous system, is due to various factors. The genetic component is considered one of the most important factors. HLA class II genes contribute the most to the development of MS. The HLA-DRB1*15 allele group is considered one of the main genetic risk factors predisposing to MS. The group of HLA-DRB1*01 alleles was shown to have a protective effect against this disease in the Russian population. In this work, we compared the binding of the encephalitogenic fragment of the myelin basic protein (MBP) to two HLA-DR complexes that provide protection against and predisposition to MS: HLA-DR1 (HLA-DRB1*0101) and HLA-DR15 (HLA-DRB1*1501), respectively. We found that the myelin peptide MBP88-100 binds to HLA-DR1 at a rate almost an order of magnitude lower than the viral peptide of hemagglutinin (HA). The same was true for the binding of MBP85-97 to HLA-DR15 in comparison with viral pp65. The structure of the C-terminal part of the peptide plays a key role in the binding to HLA-DR1 for equally high-affinity N-terminal regions of the peptides. The IC50 of the myelin peptide MBP88-100 competing with viral HA for binding to HLA-DR1 is almost an order of magnitude higher than that of HA. As for HA, the same was also true for the binding of MBP85-97 to HLA-DR15 in comparison with viral pp65. Thus, autoantigenic MBP cannot compete with the viral peptide for binding to protective HLA-DR1. However, it is more competitive than viral peptide for HLA-DR15.

Предрасположенность к рассеянному склерозу (РС), хроническому аутоиммунному заболеванию центральной нервной системы, определяется различными факторами, среди которых одним из важнейших считается генетическая компонента. Наибольший вклад в развитие РС вносят гены HLA класса II. В качестве одного из главных генетических факторов, предрасполагающих к РС, рассматривается группа аллелей HLA-DRB1*15. Показано, что в русской популяции группа аллелей HLA-DRB1*01 обладает протективным эффектом в отношении данного заболевания. Нами проведено сравнение связывания энцефалитогенного фрагмента основного белка миелина (MBP) двумя комплексами HLA-DR, которые обуславливают протективное действие и предрасположенность к РС: HLA-DR1 (HLA-DRB1*0101) и HLA-DR15 (HLA-DRB1*1501) соответственно. Показано, что миелиновый пептид MBP88-100 связывается с HLA-DR1 со скоростью, практически на порядок меньшей по сравнению с вирусным пептидом гемагглютинина (HA), а также с MBP85-97 и вирусным pp65 в контексте HLA-DR15. Строение C-концевой части пептида играет ключевую роль в связывании с HLA-DR1 при одинаково высокоаффинных N-концевых частях пептидов. IC50 миелинового пептида MBP88-100 при конкуренции с вирусным HA за связывание с HLA-DR1 практически на порядок больше, чем с HA, а также с MBP85-97 и вирусным pp65 в контексте HLA-DR15. Таким образом, аутоантигенный пептид MBP не способен конкурировать с вирусным пептидом за связывание с протективным HLA-DR1, однако этот миелиновый фрагмент более конкурентоспособен, чем вирусный пептид в случае связывания с HLA-DR15.

multiple sclerosisHLA-DRprotective allelerisk alleleMBP peptideviral peptideрассеянный склерозHLA-DRпротективный аллельаллель рискапептид MBPвирусный пептидгрант РНФRSF grant17-74-30019грант РФФИ ЕМБЛ_тRFBR grant EMBL_t18-54-74006This work was financially supported by Russian Science Foundation (grant No. 17-74-30019); Russian Foundation for Basic Research grant (ЕМБЛ_t №18-54-74006)Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант №17-74-30019); Российского фонда фундаментальных исследований грант (ЕМБЛ_т №18-54-74006)Todd J.A., Acha-Orbea H., Bell J.I., Chao N., Fronek Z., Jacob C.O., McDermott M., Sinha A.A., Timmerman L., Steinman L. // Science. 1988. V. 240. P. 1003–1009.Huppa J.B., Davis M.M. // Nat. Rev. Immunol. 2003. V. 3. № 12. P. 973–983.Cresswell P. // Annu. Rev. Immunol. 1994. V. 12. P. 259–293.Ghosh P., Amaya M., Mellins E., Wiley D.C. Nature. 1995. V. 378. P. 457–462.Jasanoff A., Park S.J., Wiley D.C. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. № 21. P. 9900–9904.Sherman M.A., Weber D.A., Jensen P.E. // Immunity. 1995. V. 3. № 2. P. 197–205.Roche P.A., Furuta K. // Nat. Rev. Immunol. 2015. V. 15. № 4. P. 203–216.Smith K.J., Pyrdol J., Gauthier L., Wiley D.C., Wucherpfennig K.W. // J. Exp. Med. 1998. V. 188. № 8. P. 1511–1520.Yin Y., Li Y., Mariuzza R.A. // Immunol. Rev. 2012. V. 250. № 1. P. 32–48.Li Y., Li H., Martin R., Mariuzza R.A. // J. Mol. Biol. 2000. V. 304. № 2. P. 177–188.Hemmer B., Kerschensteiner M., Korn T. // Lancet Neurol. 2015. V. 14. № 4. P. 406–419.hSawcer S., Franklin R.J.M., Ban M. // Lancet Neurol. 2014. V. 13. № 7. P. 700–709.Canto E., Oksenberg J.R. // Mult. Scler. 2018. V. 24. № 1. P. 75–79.Zhang Q., Lin C.Y., Dong Q., Wang J., Wang W. // Autoimmun. Rev. 2011. V. 10. № 8. P. 474–481.Ramagopalan S.V., Ebers G.C. // Genome Med. 2009. V. 1. № 11. P. 1–5.Yin Y., Li Y., Kerzic M.C., Martin R., Mariuzza R.A. // EMBO J. 2011. V. 30. № 6. P. 1137–1148.Hahn M., Nicholson M.J., Pyrdol J., Wucherpfennig K.W. // Nat. Immunol. 2005. V. 6. № 5. P. 490–496.Li Y., Huang Y., Lue J., Quandt J.A., Martin R., Mariuzza R.A. // EMBO J. 2005. V. 24. P. 2968–2979.Mamedov A.E., Zakharova M.Y., Favorova O.O., Kulakova O.G., Boyko A.N., Knorre V.D., Vorobieva N.A., Khurs E.N., Kiselev I.S., Baulina N.M., et al. // Dokl. Biochem. Biophys. 2019. V. 485. № 1. P. 115–118.Mamedov A.E., Ponomarenko N.A., Belogurov A.A., Gabibov A.G. // Bull. Exp. Biol. Med. 2016. V. 161. № 3. P. 442–446.Belogurov A.A., Kurkova I.N., Friboulet A., Thomas D., Misikov V.K., Zakharova M.Y., Suchkov S.V., Kotov S.V., Alehin A.I., Avalle B., et al. // J. Immunol. 2008. V. 180. № 2. P. 1258–1267.Stern L.J., Brown J.H., Jardetzky T.S., Gorga J.C., Urban R.G., Strominger J.L., Wiley D.C. // Nature. 1994. V. 368. № 6468. P. 215–221.Muixí L., Carrascal M., Alvarez I., Daura X., Martí M., Armengol M.P., Pinilla C., Abian J., Pujol-Borrell R., Jaraquemada D. // J. Immunol. 2008. V. 181. № 1. P. 795–807.Yin L., Maben Z.J., Becerra A., Stern L.J. // J. Immunol. 2015. V. 195. № 2. P. 706–716.