Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1094510.32607/actanaturae.10945Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleThe mechanisms of cardiac protection using a synthetic agonist of galanin receptors during chronic administration of doxorubicinМеханизмы защиты сердца синтетическим агонистом рецепторов галанина при повреждении хроническим введением доксорубицинаStudnevaIrina M.СтудневаИрина Михайловна
Russian Federation
imstudneva@gmail.comVeselovaOksana М.ВеселоваОксана Михайловна
Russian Federation
oxanamma@mail.ruBahtinArthur A.БахтинАртур Александрович
Russian Federation
lor-pathology@yandex.ruKonovalovaGalina G.КоноваловаГалина Георгиевна
Russian Federation
gavakon@mail.ruLankinVadim Z.ЛанкинВадим Зиновьевич
Russian Federation
lankin941@mail.ruPisarenkoOleg I.ПисаренкоОлег Иванович
Russian Federation
olpi@live.ruNational Medical Research Center for CardiologyНациональный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава РоссииResearch and Clinical Center of OtorhinolaryngologyНаучно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России1604202012189983003202006042020Copyright ©; 2020, Studneva I.M., Veselova O.М., Bahtin A.A., Konovalova G.G., Lankin V.Z., Pisarenko O.I.Copyright ©; 2020, Студнева И.М., Веселова О.М., Бахтин А.А., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З., Писаренко О.И.2020Studneva I.M., Veselova O.М., Bahtin A.A., Konovalova G.G., Lankin V.Z., Pisarenko O.I.Студнева И.М., Веселова О.М., Бахтин А.А., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З., Писаренко О.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10945

The use of the anticancer drug doxorubicin (Dox) is limited by its cardiotoxic effect. The aim of this work was to study the effect of a new synthetic agonist of the galanin receptor GalR1-3 [βAla14, His15]-galanine (2–15) (G) on the metabolism, antioxidant enzyme activity, and cardiac function in rats with cardiomyopathy (CM) caused by chronic administration of Dox. Coadministration of peptide G and Dox significantly increased the fractional shortening (FS) and ejection fraction (EF) by an average of 30 ± 4% compared with the indices in the Dox group. The reduced severity of cardiac dysfunction under the action of G was accompanied by a 2.5-fold decrease in the activity of creatine kinase-MB (CK-MB) in blood plasma. The protective mechanism of the action of peptide G is caused by a reduced lipid peroxidation (LP) that is due to the increased activity of Cu,Zn superoxide dismutase (Cu,Zn-SOD) and glutathione peroxidase (GSH-Px) in the damaged heart. Administration of peptide G significantly increased the adenine nucleotide pool (ΣAH), ATP content, and the levels of phosphocreatine (PCr) and total creatine (ΣCr) in the damaged myocardium. It also reduced lactate accumulation relative to its content in the Dox group. The better energy supply of cardiomyocytes after treatment with peptide G prevented the accumulation of cytotoxic ammonia and disruption in the metabolism of the key myocardial amino acids (glutamic acid (Glu), aspartic acid (Asp), and alanine (Ala)). Peptide G significantly improved the morphological parameters of the heart in rats treated with Dox. The results show promise in using peptide G to efficiently correct functional, morphological, and metabolic damage to the heart caused by anthracycline chemotherapy.

Применение противоопухолевого препарата доксорубицина (Докс) ограничено из-за его кардиотоксического действия. Изучено влияние нового синтетического агониста рецепторов галанина GalR1-3 [βAla14, His15]-галанин (2–15) (G) на метаболизм, активность антиоксидантных ферментов, окислительный стресс и функцию сердца у крыс с кардиомиопатией (КМП), вызванной хроническим введением Докс. Совместное введение пептида G и Докс статистически значимо увеличивало фракцию укорочения (ФУ) и фракцию выброса (ФВ) в среднем на 30 ± 4% по сравнению с этими показателями в группе Докс. Уменьшение дисфункции сердца под действием G сочеталось со снижением в 2.5 раза активности креатинкиназы-МВ (КК-МВ) в плазме крови. Защитное действие пептида G обусловлено снижением перекисного окисления липидов (ПОЛ) вследствие увеличения активности Cu,Zn-супероксиддисмутазы (Cu,Zn-SOD) и глутатионпероксидазы (GSH-Px) в поврежденном сердце. Введение пептида G статистически значимо увеличивало пул адениннуклеотидов (ΣAН), АТР, фоcфокреатина (ФКр) и общего креатина (ΣКр) в поврежденном миокарде, а также снижало накопление лактата по сравнению с этим показателем в группе Докс. Улучшение энергетического обеспечения кардиомиоцитов под действием пептида G предотвращало накопление цитотоксичного аммиака и нарушения обмена ключевых аминокислот сердца – глутаминовой (Глу) и аспарагиновой (Асп), а также аланина (Ала). Пептид G снижал морфологические изменения в сердце крыс, получавших Докс. Результаты указывают на перспективность использования пептида G для эффективной коррекции функциональных, морфологических и метаболических повреждений сердца при химиотерапии антрациклинами.

galaninratdoxorubicinmyocardial metabolismantioxidant enzymesантиоксидантные ферментыгаланиндоксорубицинкрысаметаболизм миокардаРоссийский Фонд Фундаментальных ИсследованийRussian Foundation for Basic Research18-015-00008Российский Фонд Фундаментальных ИсследованийRussian Foundation for Basic Research18-015-00009Minotti G., Menna P., Salvatorelli E., Cairo G., Gianni L. // Pharmacol. Rev. 2004. V. 56. № 2. Р. 185–229.Zhang S., Liu X., Bawa-Khalfe T., Lu L.S., Lyu Y.L., Liu L.F., Yeh E.T. // Nat. Medicine. 2012. V. 18. № 11. Р. 1639–1642.Tokarska-Schlattner M., Wallimann T., Schlattner U. // C. R. Biol. 2006. V. 329. № 9. Р. 657–668.Octavia Y., Tocchetti C.G., Gabrielson K.L., Janssens S., Crijns H.J., Moens A.L. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2012. V. 52. № 6. Р. 1213–1225.Timotin A., Pisarenko O., Sidorova M., Studneva I., Shulzhenko V., Palkeeva M., Serebryakova L., Molokoedov A., Veselova O., Cinato M., et al. // Oncotarget. 2017. V. 8. № 13. Р. 21241–21252.Pisarenko O., Timotin A., Sidorova M., Studneva I., Shulzhenko V., Palkeeva M., Serebryakova L., Molokoedov A., Veselova O., Cinato M., Boal F., Tronchere H., Kunduzova O. // Oncotarget. 2017. V. 8. № 60. Р. 101659–101671.Азьмуко А.А., Веселова О.М., Молокоедов А.С., Овчинников М.В., Палькеева М.Е., Писаренко О.И., Серебрякова Л.И., Сидорова М.В., Студнева И.М. Патент № 2648846. РФ. A61K 38/10 (2006.01). 2018.Palkeeva M., Studneva I., Molokoedov A., Serebryakova L., Veselova O., Ovchinnikov M., Sidorova M., Pisarenko O. // Biomed. Pharmacother. 2019. V. 109. P. 1556–1562.Studneva I., Palkeeva M., Veselova O., Molokoedov A., Ovchinnikov M., Sidorova M., Pisarenko O. // Cardiovascular. Toxicol. 2019. V. 19. № 2. Р. 136–146.Bergmeyer H.U. Methods of enzymatic analysis. New York: Acad. Press, 1974. Р. 1464–1467, 1772–1776, 1777–1781, 2127–2131.Draper H.H., Hadley M. // Meth. Enzymol. 1990. V. 186. P. 421–434.Beauchamp C., Fridovich I. // Anal. Biochem. 1971. V. 44. № 1. P. 276–287.Beers R.F., Sizer I.W. // J. Biol. Chem. 1952. V. 195. № 1. Р. 133–140.Paglia D.E., Valentine W.N. // J. Lab. Clin. Med. 1967. V. 70. № 1. P. 158–169.Uchlyama M., Mihara M. // Anal. Biochem. 1978. V. 86. № 1. Р. 271–278.Морфологическая диагностика. Подготовка материала для гистологического исследования и электронной микроскопии. Руководство под ред. Д.Э. Коржевского. СПб.: СпецЛит, 2013. 127 с.Кактурский Л.В., Бахтин А.А. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека», Санкт-Петербург, 9–10 октября 2015. С. 103–106.Zervou S., Whittington H.J., Russell A.J., Lygate C.A. // Mini-Rev. Med. Chem. 2016. V. 16. Р. 19–28.Hrelia S., Fiorentini D., Maraldi T., Angeloni C., Bordoni А., Biagi P.L., Hakim G. // Biochim. Biophys. Acta. 2002. V. 1567. № 1–2. P. 150–156.Sanborn Т., Gavin W., Berkowitz S., Perille Т., Leach M. // Am. J. Physiol. 1979. V. 273. № 5. P. H535–H541.Weisner R.J., Deussen A., Borst M., Schrader J., Grieshaber M.K. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1989. V. 21. № 1. Р. 49–59.Safer В., Williamson J.R. // J. Biol. Chem. 1973. V. 248. № 7. P. 2570–2579.LaNoue K.F., Walajtys E.I., Williamson J.R. // J. Biol. Chem. 1973. V. 248. № 20. Р. 7171–7183.McKhann G.M., Tower D.B. // Am. J. Physiol. 1961. V. 200. P. 420–424.Katunuma N., Okada M., Nishi Y. // Adv. Enz. Regul. 1966. V. 4. P. 317–336.Watanabe T., Hamazaki N., Aoyama S. // Israel Med. Sci. 1969. V. 5. P. 496–500.Katunuma N., Jkada M. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1965. V. 19. P. 109–113.Webling K.E.B., Runesson J., Bartfai T., Langel Ü. // Front. Endocrinol. 2012. V. 3. Article 146.Tian R., Abel E.D. // Circulation. 2001. V. 103. № 24. P. 2961–2966.Lang R., Gundlach A.L., Holmes F.E., Hobson S.A., Wynick D., Hökfelt T., Kofler B. // Pharmacol. Rev. 2015. V. 67. № 1. P. 118–175.Runesson J. Galanin receptor ligands. Stockholm University, 2009. 36 р.Krijnen P.A., Nijmeijer R., Meijer C.J., Visser C.A., Hack C.E., Niessen H.W. // J. Clin. Pathol. 2002. V. 55. № 11. P. 801–811.Hausenloy D.J., Duchen M.R., Yellon D.M. // Cardiovasc. Res. 2003. V. 60. Р. 617–625.Jay M.A., Ren J. // Curr. Diab. Rev. 2007. V. 3. № 1. P. 33–39.Aniss H.A., Said A.A., Sayed I.H., AdLy C. // Egypt. J. Hosp. Med. 2012. V. 48. Р. 383–393.Li T., Singal P.K. // Circulation. 2000. V. 102. № 17. Р. 2105–2110.Ferdinandy P., Schulz R. // Br. J. Pharmacol. 2003. V. 138. № 4. P. 532–543.Power O., Jakeman P., FitzGerald R.J. // Amino Acids. 2013. V. 44. № 3. P. 797–820.Серебрякова Л.И., Палькеева М.Е., Студнева И.М., Овчинников М.В., Веселова О.М., Молокоедов А.С., Азьмуко А.А., Арзамасцев Е.В., Афанасьева Е.Ю., Терехова О.А. и др. // Биомед. химия. 2019. Т. 65. № 3. С. 231–238.