Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1085610.32607/20758251-2019-11-2-98-101Short communicationsКраткие сообщенияResearch ArticleBacteriophage MS2 As a Tool for Targeted Delivery in Solid Tumor ChemotherapyБактериофаг MS2 - средство доставки для таргетной химиотерапии солидных опухолейKolesanovaE. F.КолесановаЕ. Ф.
Russian Federation
ekaterina.kolesanova@ibmc.msk.ruMelnikovaM. V.МельниковаМ. В.
Russian Federation
ekaterina.kolesanova@ibmc.msk.ruBolshakovaT. N.БольшаковаТ. Н.
Russian Federation
ekaterina.kolesanova@ibmc.msk.ruRybalkinaE. Yu.РыбалкинаЕ. Ю.
Russian Federation
ekaterina.kolesanova@ibmc.msk.ruSivovI. G.СивовИ. Г.
Russian Federation
ekaterina.kolesanova@ibmc.msk.ruInstitute of Biomedical ChemistryНаучно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. ОреховичаN.F. Gamaleya Federal Research Center of Epidemiology and MicrobiologyНаучно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской ФедерацииInstitute of Carcinogenesis, Federal National Medical Research Center of OncologyНИИ канцерогенеза Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииBiotechnologiya, Ltd.ООО «Биотехнология»15062019112VOL 11, NO2 (2019)ТОМ 11, №2 (2019)9810121012020Copyright ©; 2019, Kolesanova E.F., Melnikova M.V., Bolshakova T.N., Rybalkina E.Y., Sivov I.G.Copyright ©; 2019, Колесанова Е.Ф., Мельникова М.В., Большакова Т.Н., Рыбалкина Е.Ю., Сивов И.Г.2019Kolesanova E.F., Melnikova M.V., Bolshakova T.N., Rybalkina E.Y., Sivov I.G.Колесанова Е.Ф., Мельникова М.В., Большакова Т.Н., Рыбалкина Е.Ю., Сивов И.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10856

Bacteriophage MS2 was employed for targeted delivery of an apoptosis-inducing agent, Tl+, into a tumor tissue. The targeted delivery was ensured by iRGD peptide, a ligand of integrins presumably located on the surface of endotheliocytes of the tumor tissue neovasculature and certain tumor cells. The synthesized peptide was conjugated to MS2 capsid proteins. Tl+ ions from TlNO3 penetrated the phage particles and tightly bound to phage RNA. Peptide-modified MS2 preparations filled with Tl+ caused cell death in two types of cultivated human breast cancer cells and effected necrosis of these tumor xenografts in mice. Neither peptide-conjugated bacteriophage MS2 without Tl+ nor the phage filled with Tl+ but without the peptide or the same phage with the non-conjugated peptide in solution produced such effects. The preparation exhibited no acute toxicity at a therapeutic dose.

Бактериофаг MS2 был использован для таргетной доставки индуктора апоптоза, Tl+, в ткань опухоли. Таргетная доставка обеспечивалась iRGD-пептидом, лигандом интегринов, локализуемых преимущественно на поверхности эндотелиоцитов новообразованной сосудистой сети в опухолевой ткани и некоторых опухолевых клетках. Синтезированный пептид конъюгировали с капсидными белками MS2. Ионы Tl+ из TlNO3 проникали внутрь частиц фага и прочно связывались с его РНК. Препараты MS2, модифицированного пептидом и наполненного Tl+, вызывали гибель культивируемых клеток двух типов рака молочной железы человека и некроз ксенографтов этих опухолей. Ни конъюгат бактериофага MS2 с пептидом без Tl+, ни заполненный Tl+ фаг без пептида, ни он же с неконъюгированным пептидом в растворе не вызывали таких эффектов. Препарат не проявлял острой токсичности в терапевтической дозе.

bacteriophage MS2iRGD peptidethallium (I) ionstargeted therapybreast cancerbacteriophage MS2iRGD peptidethallium (I) ionstargeted therapybreast cancerбактериофаг MS2iRGD-пептидионы таллия (I)рак молочной железытаргетная терапияThis work was supported in part by Biotechnologiya, Ltd. The procedures for (Gly)3-iRGD peptide synthesis and its conjugation to the bacteriophage MS2 were developed under the Program of Fundamental Research for State Academies of Sciences in 2013– 2020. The peptide was synthesized using the equipment of the Core Facilities “Human Proteome” (Institute of Biomedical Chemistry). Animal experiments were conducted at the N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. The authors are grateful to A.A. Chistov (Institute of Biomedical Chemistry, Institute of Bioorganic Chemistry) for analyzing the iRGD peptide.Работа частично поддержана финансированием от ООО «Биотехнология». Разработка методик синтеза пептида (Gly)3-iRGD и его конъюгации с бактериофагом MS2 выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013–2020 годы. Синтез пептида выполнен на оборудовании ЦКП «Протеом человека» (ИБМХ). Эксперименты на животных проводили в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Петрова Минздрава РФ. Авторы благодарят А.А. Чистова (ИБМХ, ИБХ) за проведение анализа iRGD-пептида.[1] Lee M.S., Dees E.C., Wang A.Z. // Oncology (Williston Park). 2017, V.31, №3, P.198-208[2] Fan Y., Moon J.J. // Vaccines. 2015, V.3, №3, P.662-685[3] Stavrovskaya A.A., Stromskaya T.P. // Biokhimiya. 2008, V.73, №5, P.735-750[4] Korotkov S.M., Brailovskaya I.V., Kormilitsyn B.N., Furaev V.V. // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2014, V.28, №4, P.149-156[5] Zasukhina G.D., Vasilyeva I.M., Sdirkova N.I., Krasovsky G.N., Vasyukovich L.Ya., Kenesariev U.I., Butenko P.G. // Mutat. Res. 1983, V.124, №2, P.163-173[6] Ke A., Ding F., Batchelor J.D., Doudna J.A. // Structure. 2007, V.15, №1, P.281-287[7] Leclerc H., Edberg S., Pierzo V., Delattre J.M. // J. Appl. Microbiol. 2000, V.88, №1, P.5-21[8] Ruoslahti E. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2017. V. 110-111. 2017, V.110-111, P.3-12[9] Knyazhev V.A., Sivov I.G., Sergienko V.I. // Moleculyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya. 2002, V.20, №2, P.23-26[10] Andreu D., Albericio F., Sole N.A., Munson M.C., Ferrer M., Barany G. // Methods Mol. Biol. 1994, V.35, P.91-169[11] van Regenmortel M.H.V., Muller S. // Synthetic peptides as antigens.Elsevier, 1999 1999[12] Donnelly D., Mihovilovic M., Gonzalez-Ros J.M., Ferragut J.A., Richman D., Martinez-Carrion M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984, V.81, №24, P.7999-8003