Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1084210.32607/20758251-2019-11-3-20-30Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleA Novel Sulfonated Derivative of β-Cyclodextrin Effectively Inhibits Influenza A Virus Infection in vitro and in vivoНовое бисульфитное производное окисленного β-циклодекстрина эффективно ингибирует инфекцию, вызванную вирусом гриппа А in vitro и in vivoGoncharovaE. P.ГончароваЕ. П.
Russian Federation
egn@niboch.nsc.ruKostyroY. A.КостыроЯ. А.
Russian Federation
egn@niboch.nsc.ruIvanovA. V.ИвановА. В.
Russian Federation
egn@niboch.nsc.ruZenkovaM. A.ЗенковаМ. А.
Russian Federation
egn@niboch.nsc.ruInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНA.E. Favorsky Irkutsk Institute of Chemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesИркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН15092019113VOL 11, NO3 (2019)ТОМ 11, №3 (2019)203021012020Copyright ©; 2019, Goncharova E.P., Kostyro Y.A., Ivanov A.V., Zenkova M.A.Copyright ©; 2019, Гончарова Е.П., Костыро Я.А., Иванов А.В., Зенкова М.А.2019Goncharova E.P., Kostyro Y.A., Ivanov A.V., Zenkova M.A.Гончарова Е.П., Костыро Я.А., Иванов А.В., Зенкова М.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10842

The development of novel drugs against the influenza virus with high efficiency and low toxicity is an urgent and important task. Previous reports have demonstrated that compounds based on sulfo derivatives of oligo- and polysaccharides possess high antiviral activity. In this study, we have examined the ability of a novel sulfonated derivative of β-cyclodextrin (KS-6469) to inhibit the influenza virus A/WSN/33 (H1N1) infection in vitro and in vivo. The antiviral potential of KS-6469 against the influenza virus was evaluated in Madin-Darby Canine Kidney epithelial cells treated with serially diluted KS-6469. We found out that KS-6469 completely inhibited viral reproduction after treatment of the infected cells with the compound for 48 h. Our data show that double intranasal treatment of mice with KS-6469 fully protected the animals from a lethal infection and significantly decreased the viral titers in the lungs of the infected animals. Thus, the novel sulfonated β-cyclodextrin derivative KS-6469 is a promising candidate for the development of antiviral drugs for preventing and treating the influenza infection.

Разработка противогриппозных препаратов представляет актуальную и важную задачу. Ранее проведенные исследования показали, что соединения на основе сульфопроизводных олиго- и полисахаридов обладают высокой противовирусной активностью. Нами изучены перспективы использования нового бисульфитного производного окисленного β-циклодекстрина (соединение KS-6469) для подавления репликации вируса гриппа A/WSN/33 (H1N1) in vitro и in vivo. Противовирусный потенциал KS-6469 in vitro оценивали в культуре клеток МДСК, инфицированных вирусом. Показано, что инкубация инфицированных клеток в присутствии соединения KS-6469 в течение 48 ч приводит к полному подавлению репродукции вируса. Терапевтическая эффективность KS-6469 проверена на модели гриппозной пневмонии у мышей линии BALB/c. Двукратное интраназальное введение KS-6469 обеспечивало полную защиту животных от заражения вирусом, что сопровождалось значительным снижением титров вируса гриппа в легких инфицированных животных. Таким образом, новое бисульфитное производное β-циклодекстрина KS-6469 обладает выраженной противовирусной активностью и эффективно подавляет развитие гриппозной инфекции.

influenza virusantiviral activitysulfonated derivative of β-cyclodextrinвирус гриппапротивовирусная активностьсульфированное производное β-циклодекстринаThis research was supported in part by the Russian state-funded budget project under the Program of Fundamental Research for State Academies of Sciences for 2013-2020 No. AAAA-A17-117020210024-8.Работа выполнена при частичной поддержке проекта базового бюджетного финансирования ПФНИ ГАН 2013-2020 № АААА-А17-117020210024-8.1. Iuliano D., Roguski K.M., Chang H.H., Muscatello D.J., Palekar R., Tempia S., Cohen C., Gran J.M., Schanzer D., Cowling B.J., et al. // Lancet. 2018. V. 391. P. 1285-1300.2. Ginsberg H.S., Goebel W.F., Horsfall F.J. // J. Exp. Med. 1948. V. 87. P. 385-410.3. Moriya T., Saito K., Kurita H., Matsumoto K., Otake T., Mori H., Morimoto M., Ueba N., Kunita N. // J. Med. Chem. 1993. V. 36. P. 1674-1677.4. Ying C., van Pelt J.F., van Lommel A., van Ranst M., Leyssen P., De Clercq E., Neyts J. // Antivir. Chem. Chemother. 2002. V. 13. P. 157-164.5. Cardozo F.T., Camelini C.M., Leal P.C., Kratz J.M., Nunes R.J., Mendonça M.M., Simões C.M. // Intervirology. 2014. V. 57. P. 375-383. doi: 10.1159/000365194.6. Hidari K.I., Takahashi N., Arihara M., Nagaoka M., Morita K., Suzuki T. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. V. 376. P. 91-95. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.08.100.7. Novetsky A.P., Keller M.J., Gradissimo A., Chen Z., Morgan S.L., Xue X., Strickler H.D., Fernández-Romero J.A., Burk R., Einstein M.H. // Gynecol. Oncol. 2016. V. 143. P. 313-318. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.09.003.8. Ikeda S., Neyts J., Verma S., Wickramasinghe A., Mohan P., De Clercq E. // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. V. 38. P. 256-259.9. Fitton J.H. // Mar. Drugs. 2011. V. 9. P. 1731-1760.10. Tang F., Chen F., Li F. // J. Appl. Polym. Sci. 2012. V. 127. P. 2110-2115.11. Kim M., Yim J.H., Kim S.Y., Kim H.S., Lee W.G., Kim S.J., Kang P.S., Lee C.K. // Antiviral Res. 2012. V. 93. P. 253-259. doi: 10.1016/j.antiviral.2011.12.006.12. Ciejka J., Milewska A., Wytrwal M., Wojarski J., Golda A., Ochman M., Nowakowska M., Szczubialka K., Pyrc K. // Antimicrob. Agents Chemother. 2016. V. 60. P. 1955-1966. doi: 10.1128/AAC.02183-15.13. Eccles R., Winther B., Johnston S.L., Robinson P., Trampisch M., Koelsch S. // Respir. Res. 2015. V. 16. P. 121. doi: 10.1186/s12931-015-0281-8.14. Carmihael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. // Cancer Res. 1987. V. 47. P. 936-942.15. Brien J.D., Lazear H.M., Diamond M.S. // Curr. Protoc. Microbiol. 2013. doi:10.1002/9780471729259.mc15d03s31.16. Krylova N. V., Leonova G.N. // Problem of Virology. 2016. V. 61. P. 139 - 144. (in Russian). (in Russian).17. Khabriev R.U. A Manual on Experimental (preclinical) Studies of Pharmacological Substances [ Rukovodstvo po eksperimental’nomu (doklinicheskomu) izuchenieu novykx farmakologicheskikh veshestv. M.: Medicine, 2005. 832 p. (in Russian).18. Goncharova E.P., Koroleva L.S., Silnikov V.N., Ternovoy V.A., Vlassov V.V., Zenkova M.A. // J. Mol. Genet. Med. 2011. V. 5. P. 266-272.19. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes. European Treaty Series. 1986. No. 123.20. Sun X., Whittaker G.R. // J. Virol. 2003. V. 77. P. 12543-12551.21. Harden E.A., Falshaw R., Carnachan S.M., Kern E.R., Prichard M.N. // Antiviral Res. 2009. V. 83. №. 3. P. 282-289. doi: 10.1016/j.antiviral.2009.06.007.22. Leibbrandt A., Meier C., König-Schuster M., Weinmüllner R., Kalthoff D., Pflugfelder B., Graf P., Frank-Gehrke B., Beer M., Fazekas T., et al. // PLoS One. 2010. V. 5. № 12. E. 14320. doi: 10.1371/journal.pone.0014320.23. Yen H.L. // Curr. Opin. Virol. 2016. V. 18. P. 126-134.24. Nakamura S., Miyazaki T., Izumikawa K., Kakeya H., Saisho Y., Yanagihara K., Miyazaki Y., Mukae H., Kohno S. // Open Forum Infect. Dis. 2017. V. 4. ofx129. doi: 10.1093/ofid/ofx129.25. Lewnard J.A., Cobey S. // Vaccines (Basel). 2018. doi: 10.3390/vaccines6020028.26. Yim J.H., Kim S.J., Ahn S.H., Lee C.K., Rhie K.T., Lee H.K. // Mar. Biotechnol (NY). 2004. V. 6. P. 17-25.27. Vives R.R., Imberty A., Sattentau Q.J., Lortat-Jacob H.J. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 21353-21357.28. Hashimoto K., Kodama E., Mori S., Watanabe J., Baba M., Okutani K., Matsuda M., Shigeta S. // Antiviral Chem. Chemother. 1996. V. 7. P. 189-196.29. Wang W., Wu J., Zhang X., Hao C., Zhao X., Jiao G. Shan X., Tai W., Yu G. // Sci. Rep. 2017. V. 7. P. 40760. doi: 10.1038/srep40760.