Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1064910.32607/20758251-2012-4-2-87-97Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleDevelopment of Chlamydial Type III Secretion System Inhibitors for Suppression of Acute and Chronic Forms of Chlamydial InfectionСоздание ингибиторов системы секреции типа III C. trachomatis, подавляющих развитие острой и хронической хламидийной инфекцииZigangirovaN. A.ЗигангироваН. A.
Russian Federation
e.s.zayakin@gmail.comZayakinE. S.ЗаякинE. С.
Russian Federation
e.s.zayakin@gmail.comKapotinaL. N.КапотинаЛ. Н.
Russian Federation
e.s.zayakin@gmail.comKostE. A.КостE. A.
Russian Federation
e.s.zayakin@gmail.comDidenkoL. V.ДиденкоЛ. В.
Russian Federation
e.s.zayakin@gmail.comDavydovaD. Yu.ДавыдоваД. Ю
Russian Federation
e.s.zayakin@gmail.comRumyancevaJ. P.РумянцеваЮ. П.
Russian Federation
e.s.zayakin@gmail.comGintsburgA. L.ГинцбургA. Л.
Russian Federation
e.s.zayakin@gmail.comGamaleya Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyНаучно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития Российской Федерации1506201242VOL 4, NO2 (2012)ТОМ 4, №2 (2012)879717012020Copyright ©; 2012, Zigangirova N.A., Zayakin E.S., Kapotina L.N., Kost E.A., Didenko L.V., Davydova D.Y., Rumyanceva J.P., Gintsburg A.L.Copyright ©; 2012, Зигангирова Н.A., Заякин E.С., Капотина Л.Н., Кост E.A., Диденко Л.В., Давыдова Д.Ю., Румянцева Ю.П., Гинцбург A.Л.2012Zigangirova N.A., Zayakin E.S., Kapotina L.N., Kost E.A., Didenko L.V., Davydova D.Y., Rumyanceva J.P., Gintsburg A.L.Зигангирова Н.A., Заякин E.С., Капотина Л.Н., Кост E.A., Диденко Л.В., Давыдова Д.Ю., Румянцева Ю.П., Гинцбург A.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10649

The Type III secretion system (T3SS) is currently considered to be one of the main pathogenicity factors in Gram-negative bacteria, which exhibit different types of parasitizing activity. The presence of this structure is essential for the development of an acute infection; the chronicity of the infection is fundamentally dependent upon its functioning. In this regard, T3TS is one of the most promising targets for the development of broad-spectrum antimicrobial drugs that do not develop resistance and are efficacious for the acute and chronic forms of infection. The mechanism of action in drug development is based on the specific inhibition of T3SS, which should interrupt the infectious process, thereby enabling the immune system to eliminate the pathogen. As a result of pilot screening using specific cellular and bacterial tests, followed by chemical optimization and detailed characterization of the biological activity, a new class of chlamydial T3SS inhibitors was obtained. The selected compounds have obvious advantages over the currently available inhibitors of T3SS pathogens thanks to the high inhibitory activity of these compounds with minimal damaging effects on eukaryotic cells. Preclinical trials of the selected inhibitors are currently under way.

Система секреции типа III (ССТТ) в настоящее время рассматривается как один из основных факторов патогенности грамотрицательных бактерий, осуществляющих различные типы паразитизма. Эта структура абсолютно необходима для развития острого инфекционного процесса, а хронизация инфекции принципиально зависит от ее функционирования, поэтому ССТТ считается одной из наиболее перспективных мишеней для разработки антибактериальных препаратов широкого спектра действия, не вызывающих развития резистентности и эффективных при острой и хронической формах инфекции. Действие разрабатываемых препаратов основано на специфическом ингибировании работы ССТТ, что должно прерывать инфекционный процесс, позволяя иммунной системе элиминировать патоген. В результате скрининга с использованием специфических клеточных и бактериальных тестов, дальнейшей оптимизации структуры и детального изучения биологической активности получен новый класс ингибиторов ССТТ хламидий. Отобранные соединения обладают выраженными преимуществами перед имеющимися на данный момент ингибиторами ССТТ патогенных микроорганизмов, что обусловлено их высокой ингибирующей активностью при минимальном повреждении эукариотической клетки. Выбранные ингибиторы перешли на стадию проведения доклинических испытаний.

thiohydrazonesthiohydrazidesthiadiazinestype III secretion systemcitotoxicityChlamydiainhibitorsmicroscopyelectron microscopymorphologyтиогидразонытиогидразидытиадиазинысистема секреции типа IIIцитотоксичностьхламидииингибиторымикроскопияэлектронная микроскопияморфологияThe work was performed under State contract No. 16.512.11.2248 by order of the Department of Priority Directions of Science and Technology of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation.Работа выполнена в рамках Государственного контракта № 16.512.11.2248 по заказу Департамента приоритетных направлений науки и технологий Министерства образования и науки Российской Федерации.Shiinsky G.E., Merzlyakov V.A., Timofeeva S.B. // Vestn. dermatologii i venereologii. 1999. № 1. P. 11-13.Dean D. // Drugs Today (Barc.). 2009. V. 45. P. 25-31.Bashmakov Y.K., Zigangirova N.A., Pashko Y.P., Kapotina L.N., Petyaev I.M. // Comp. Hepatol. 2010. V. 28. P. 3-9.Zigangirova N.A. // Sb. nauchnikh trudov: "150 let so dnya rojdenia N.F. Gamalei" Moscow, 2009. P. 49-61.Zigangirova N.A., Fedina E.D., Zorina V.V., Bortsov P.A.,Tokarskaya E.A Karyagina, A.S., Alekseevsky, A.V., Krayushkin, M.M.,Zayakin, E.S., Yarovenko, V.N., Gintsburg, A.L. // Journal Microbiology and Epidemiology and Immunobiology. 2009. № 4. P. 71-77.Guntsburg A.L., Zigangirova N.A., Zorina V.V. // Vestn Ross Akad Med Nauk. 2008. № 10. P. 34-39.Erhardt M., Namba K., Hughes K.T. // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010. doi: 10.1101/cshperspect.a000299Karyagina A.S., Alexeevsky A.V., Spirin S.A., Zigangirova N.A., Guntsburg A.L // Molecular Biology. 2009. V.43. № 6. P. 897-916Felise H.B., Nguyen H.V., Pfuetzner R.A., Barry K.C., Jackson S.R., Blanc M.P., Bronstein P.A., Kline T., Miller S.I. // Cell Host & Microbe. 2008. V. 4. P. 325-336.Baileya L., Gylfe A., Sundin C., Muschiol S., Elofsson M., Nordström P., Henriques-Normark B., Lugert R., Waldenstrom A., Wolf-Watz H., et al. // FEBS Lett. 2007. V. 581. P. 587-595.Tautz L., Bruckner S., Sareth S., Alonso A., Becattini B., Salvesen G.S., Mustelin T.// J. Biol. Chem. 2005. V. 280. № 10. P. 9400-9408.Kauppi A.M., Andersson C.D., Norberg H.A., Sundin C., Linusson A., Elofsson M. // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. № 22. P. 6994-7011.Kauppi A.M., Nordfelth R., Uvell H., Wolf-Watz H., Elofsson M. // Chem. Biol. 2003. V. 10. P. 241-249.Patani G.A., LaVoie E.J. // Chem Rev. 1996. V. 96. № 8. P. 3147-3176.Yang H., Hendricks R.T., Arora N., Nitzan D., Yee C., Lucas M.C., Yang Y., Fung A., Rajyaguru S., Harris S.F., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. № 15. P. 4614-4619.Gunzburg A.L., Zigangirova N.A., Tokarska E.A., Zorina V.V.// Patent №2400471 27.09.2010 г. RF. C07D 213/75, C07D 338/38, C07C 327/56, C07C/225/16.Hagmann W.K. // J. Med. Chem. 2008. V. 51. № 15. P. 4359-4369.Zelenin K.N., Khrustalev V.A., Alekseev V., Sharbatyan P.A., Lebedev A.T. // Khimia geterotsikl. soed. 1982. № 7. P. 904-910.Lempert-Sreter M., Lempert K., Möller J. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1983. V. 1. № 9. P. 2011-2020.Cornelis G.R. //Nat. Rev. Microbiol. 2006. V. 4. P. 811-825.Hoare A., Timms P., Bavoil P.M., Wilson D.P. // BMC Microbiol. 2008. V. 8. P. 5-16.Delphine S., Beeckman A., Daisy C., Vanrompay G. // Curr. Issues Mol. Biol. 2010. V. 12. P. 17-42.