Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1064810.32607/20758251-2012-4-2-80-86Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleConstruction of a Full-Atomic Mechanistic Model of Human Apurinic/Apyrimidinic Endonuclease APE1 for Virtual Screening of Novel InhibitorsПостроение механистической полноатомной модели апуриновой/апиримидиновой эндонуклеазы человека APE1 для виртуального скрининга новых ингибиторовKhaliullinI. G.ХалиуллинИ. Г.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruNilovD. K.НиловД. K.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruShapovalovaI. V.ШаповаловаИ. В.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruŠvedasV. K.ШвядасВ. K.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruBelozersky Institute of Physicochemical Biology, Lomonosov Moscow State UniversityНаучно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университета им. М.В. ЛомоносоваLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова1506201242VOL 4, NO2 (2012)ТОМ 4, №2 (2012)808617012020Copyright ©; 2012, Khaliullin I.G., Nilov D.K., Shapovalova I.V., Švedas V.K.Copyright ©; 2012, Халиуллин И.Г., Нилов Д.K., Шаповалова И.В., Швядас В.K.2012Khaliullin I.G., Nilov D.K., Shapovalova I.V., Švedas V.K.Халиуллин И.Г., Нилов Д.K., Шаповалова И.В., Швядас В.K.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10648

A full-atomic molecular model of human apurinic/apyrimidinic endonuclease APE1, an important enzyme in the DNA repair system, has been constructed. The research consisted of hybrid quantum mechanics/ molecular mechanics modeling of the enzyme-substrate interactions, as well as calculations of the ionization states of the amino acid residues of the active site of the enzyme. The choice of the APE1 mechanism with an Asp210 residue as a proton acceptor was validated by means of a generalization of modeling and experimental data. Interactions were revealed in the active site that are of greatest significance for binding the substrate and potential APE1 inhibitors (potential co-drugs of interest in the chemo- and radiotherapy of oncological diseases).

Создана полноатомная молекулярная модель апуриновой/апиримидиновой эндонуклеазы 1 (APE1) человека - одного из ключевых ферментов системы репарации ДНК. Исследование включало в себя гибридное квантово-механическое/молекулярно-механическое моделирование фермент-субстратных взаимодействий и расчет ионизационных состояний аминокислотных остатков активного центра фермента. В результате обобщения расчетных и экспериментальных данных обоснован выбор механизма действия APE1 с остатком Asp210 в качестве акцептора протона. Выявлены взаимодействия в активном центре, наиболее важные для связывания субстрата и потенциальных ингибиторов APE1, представляющих интерес в качестве перспективных сопровождающих препаратов в химио- и радиотерапии онкологических заболеваний.

apurinic/apyrimidinic endonucleaseQM/MMenzymatic mechanismmolecular modelinginhibitionапуриновая/апиримидиновая эндонуклеаза 1КМ/ММмеханизм действиямолекулярное моделированиеингибированиеThis work was financially supported by the Ministry of Education and Science of Russia (State Contract No. 16.512.11.2240).Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки России (Государственный контракт № 16.512.11.2240).Lindahl T., Wood R.D. // Science. 1999. V. 286. P. 1897-1905.Hoeijmakers J.H. // Nature. 2011. V. 411. P. 366-374.Rechkunova N.I., Krasikova Y.S., Lavrik O.I. // Biochemistry (Moscow). 2011. V. 76. P. 24 - 35.Abbotts R., Madhusudan S. // Cancer Treatment Rev. 2010. V. 36. P. 425-435.Nevinsky G.A. // Biochemistry (Moscow). 2011. V. 76. P. 94 - 117.Wilson D.M., Simeonov A. // CMLS. 2010. V. 67. P. 3621-3631.Dyrkheeva N.S., Khodyreva S.N., Lavrik O.I. // Molecular biology (Moscow). 2007. V. 41. P. 402 - 416.Fishel M.L., Kelley M.R. // Mol. Aspects Medicine. 2007. V. 28. P. 375-395.Gorman M.A., Morera S., Rothwell D.G., de La Fortelle E., Mol C.D., Tainer J.A., Hickson I.D., Freemont P.S. // EMBO J. 1997. V. 16. P. 6548-6558.Erzberger J.P., Wilson D.M. // J. Mol. Biol. 1999. V. 290. P. 447-457.Mol C.D., Izumi T., Mitra S., Tainer J.A. // Nature. 2000. V. 403. P. 451-456.Beernink P.T., Segelke B.W., Hadi M.Z., Erzberger J.P., Wilson D.M., Rupp B. // J. Mol. Biol. 2001. V. 307. P. 1023-1034.Oezguen N., Schein C.H., Peddi S.R., Power T.D., Izumi T., Braun W. // Proteins: Structure, Function and Bioinformatics. 2007. V. 68. P. 313-323.Lipton A.S., Heck R.W., Primak S., McNeill D.R., Wilson D.M., Ellis P.D. // J. Amer. Chem. Soc. 2008. V. 130. P. 9332-9341.Mundle S.T., Fattal M.H., Melo L.F., Coriolan J.D., O’Regan N.E., Strauss P.R. // DNA Repair. 2004. V. 3. P. 1447-1455.Mundle S.T., Delaney J.C., Essigmann J.M., Strauss P.R. // Biochemistry. 2009. V. 48. P. 19-26.Simeonov A., Kulkarni A., Dorjsuren D., Jadhav A., Shen M., McNeill D.R., Austin C.P., Wilson D.M. III // PloS One. 2009. V. 4. P. e5740.Li H., Robertson A.D., Jensen J.H. // Proteins. 2005. V. 61. P. 704-721.Bas D.C., Rogers D.M., Jensen J.H. // Proteins. 2008. V. 73. P. 765-783.Case D.A., Darden T. A., Cheatham T.E. III, Simmerling C.L., Wang J., Duke R.E., Luo R., Crowley M., Walker R.C., Zhang W., et al. // AMbEr 10. University of California. San Francisco. 2008.Walker R.C., Crowley M.F., Case D.A. // J. Comput. Chem. 2008. V. 29. P. 1019-1031.Stroganov O.V., Novikov F.N., Stroylov V.S., Kulkov V., Chilov G.G. // J. Chem. Inf. Model. 2008. V. 48. P. 2371-2385.ACD/ChemSketch Freeware, version 8.17. Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, www. acdlabs.com. 2005.Humphrey W., Dalke A., Schulten K. // J. Mol. Graphics. 1996. V. 14. № 1. P. 33-38.Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine B., Roitberg A., Simmerling C. // Proteins. 2006. V. 65. P. 712-725.Chen J., Dupradeau F.-Y., Case D.A., Turner C.J., Stubbe J. // Biochemistry. 2007. V. 46. P. 3096-3107.Rocha G.B., Freire R.O., Simas A.M., Stewart J.J.P. // J. Comp. Chem. 2006. V. 27. P. 1101-1111.