Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1063410.32607/20758251-2012-4-1-53-69Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleThe Genetic Diversity and Structure of Linkage Disequilibrium of the MTHFR Gene in Populations of Northern EurasiaГенетическое разнообразие и структура неравновесия по сцеплению гена MTHFR в популяциях Северной ЕвразииTrifonovaE. A.ТрифоноваE. A.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruEreminaE. R.ЕреминаE. Р.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruUrnovF. D.УрновФ. Д.
United States
vadim.stepanov@medgenetics.ruStepanovV. A.СтепановВ. A.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruResearch Institute of Medical Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Medical SciencesНаучно-исследовательский институт медицинской генетики СО РАМНBuryat State UniversityБурятский государственный университет Министерства образования и науки РФUniversity of CaliforniaТомский государственный университетООО «Геномная диагностика»1503201241VOL 4, NO1 (2012)ТОМ 4, №1 (2012)536917012020Copyright ©; 2012, Trifonova E.A., Eremina E.R., Urnov F.D., Stepanov V.A.Copyright ©; 2012, Трифонова E.A., Еремина E.Р., Урнов Ф.Д., Степанов В.A.2012Trifonova E.A., Eremina E.R., Urnov F.D., Stepanov V.A.Трифонова E.A., Еремина E.Р., Урнов Ф.Д., Степанов В.A.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10634

The structure of the haplotypes and linkage disequilibrium (LD) of the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) in 9 population groups from Northern Eurasia and populations of the international HapMap project was investigated in the present study. The data suggest that the architecture of LD in the human genome is largely determined by the evolutionary history of populations; however, the results of phylogenetic and haplotype analyses seems to suggest that in fact there may be a common “old” mechanism for the formation of certain patterns of LD. Variability in the structure of LD and the level of diversity of MTHFR haplotypes cause a certain set of tagSNPs with an established prognostic significance for each population. In our opinion, the results obtained in the present study are of considerable interest for understanding multiple genetic phenomena: namely, the association of interpopulation differences in the patterns of LD with structures possessing a genetic susceptibility to complex diseases, and the functional significance of the pleiotropic MTHFR gene effect. Summarizing the results of this study, a conclusion can be made that the genetic variability analysis with emphasis on the structure of LD in human populations is a powerful tool that can make a significant contribution to such areas of biomedical science as human evolutionary biology, functional genomics, genetics of complex diseases, and pharmacogenomics.

Исследована структура гаплотипов и неравновесия по сцеплению (LD) в локусе метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в девяти этнотерриториальных выборках Северной Евразии и популяциях из международного проекта HapMap. Полученные данные свидетельствуют о том, что архитектура LD в геноме человека в значительной степени определяется эволюционной историей популяций, тем не менее, результаты гаплотипического и филогенетического анализа указывают на возможность существования общего, «древнего» механизма формирования некоторых паттернов LD. Вариабельность структуры LD и уровень гаплотипического разнообразия гена MTHFR в исследованных выборках обуславливают определенный набор tagSNPs (tagging single nucleotide polymorphisms; полиморфизмы, аллельные варианты которых маркируют гаплотипические блоки) с установленной прогностической значимостью для каждой популяции. Полученные в настоящей работе данные представляют, по нашему мнению, значительный интерес в понимании нескольких генетических феноменов: ассоциации межпопуляционных различий в характере LD со структурой наследственной предрасположенности к многофакторным заболеваниям; функциональной значимости и плейотропного «поля действия» гена MTHFR. Суммируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что анализ генетической вариабельности с акцентом на структуру LD в популяциях человека является мощным инструментом, способным внести большой вклад в такие отрасли медико-биологической науки, как эволюционная биология человека, функциональная геномика, генетика многофакторных заболеваний и фармакогеномика.

genomelinkage disequilibriumpopulations of Northern Eurasiamethylenetetrahydrofolate reductasehaplotypeгеномнеравновесие по сцеплениюпопуляции Северной ЕвразииметилентетрагидрофолатредуктазагаплотипThis work was supported by the Federal Target-Oriented Programme “Scientific and Scientific- Pedagogical Personnel of the Innovative Russia” (Government Contract No. P321).Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (ГК № П321).Gamazon E.R., Zhang W., Dolan M.E., Cox N.J. // PLoS One. 2010. V. 5. № 2. e9366.Zhao H., Nettleton D., Dekkers J.C.M. // Genet. Res. 2007. V. 89. P. 1-6.Slatkin M. // Genetics. 2008. V. 9. P 477-485.Altshuler D., Daly M.J., Lander E.S. // Science. 2008. V. 322. P. 881-888.Lambert C.A., Tishkoff S.A. // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 2009. V. 74. P. 395-402.Neale B.M. // Cold Spring Harbor Protoc. 2010. V. 3. Р 74Huang Y.T., Chang C.J., Chao K.M. // Curr. Drug. Metab. 2011 V. 12. № 5. P 498-506.Daly M.J., Rioux J.D., Schaffner S.F., Hudson T. J., Lander E.S. // Nature. 2001. V. 29. P. 229-232.Gabriel S.B., Schaffner S.F., Nguyen H., Moore J.M., Roy J., Blumenstiel B., Higgins J., DeFelice M., Lochner A., Faggart M., et al. // Science. 2002. V. 296. P. 2225-2229.Jeffreys A.J., Kauppi L., Neumann R. // Nat. Genet. 2001. V. 29. P. 217-222.The International HapMap Consortium. // Nature. 2007. V. 449. Р. 851-862.Shriner D., Adeyemo A., Gerry N.P., Herbert A., Chen G., Doumatey A., Huang H., Zhou J., Christman M.F., Rotimi C.N. // PLoS One. 2009. V. 4. № 12. e8398.Joubert B.R., North K.E., Wang Y., Mwapasa V., Franceschini N., Meshnick S.R., Lange E.M. // J. Hum. Genet. 2010. V. 55. № 6. P. 366-374.O'Dushlaine C.T., Morris D., Moskvina V., Kirov G., Consortium I.S., Gill M., Corvin A., Wilson J.F., Cavalleri G.L. // Eur. J. Hum. Genet. 2010. V. 18. № 11. P 1248-1254.Dumitrescu L., Carty C.L., Taylor K., Schumacher F.R., Hindorff L.A., Ambite J.L., Anderson G., Best L.G., Brown-Gentry K., Bůžková P, et al. // PLoS Genet. 2011. V. 7. № 6. e1002138.Crawford D.C., Nickerson D.A. // Annu. Rev. Med. 2005. V. 56. Р. 303-320.Zhang R., Li X., Jiang Y., Liu G., Li C., Zhang F., Xiao Y., Gong B. // Science in China Ser. 2009. V. 52. № 2. P 163-172.Frosst P., Blom H.J., Milos R., Goyette P/, Sheppard C.A., Matthews R.G., Boers G.J., den Heijer M., Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P., et al. // Nat. Genet. 1995. V. 10. P. 111-113.Friedman G., Goldschmidt N., Friedlander Y. // J. Nutr. 1999. № 129. Р 1656-1661.Trifonova E.A., Spiridonova M.G., Puzyrev V.P., Stepanov V.A. // Med. genetika. 2009. № 1. P 39-47.Barrett J.C., Fry B., Maller J., Daly M.J. // Bioinformatics. 2005. № 21. Р 263-265.Watterson G.A. // Theor. Popul. Biol. 1975. V. 7. P. 256-276.Tajima F. // Genetics. 1989. V. 123. P. 585-595.Fu Y.X. // Genetics. 1997. V. 147. P 915-925.Schaid D.J. // Genetics. 2004. V. 166. P 505-512.de Bakker P.I., Yelensky R., Pe'er I., Gabriel S.B., Daly M.J., Altshuler D. // Nat. Genet. 2005. V. 7. № 11. P 1217-1223.Zhao H., Nettleton D., Soller M., Dekkers J.C. // Genet. Res. 2005. V. 86. P 77-78.Fodinger М., Horl W.H., Sunder-Plassmann G. // J. Nephrol. 2000. V. 13. P 20-33.Spiridonova M.G., Stepanov V.A., Puzyrev V.P // Klin. meditsina. 2001. № 2. P. 10-16.Jääskeläinen E., Keski-Nisula L., Toivonen S., Romppanen E.L., Helisalmi S., Punnonen K., Heinonen S. // Hypertens. Pregnancy. 2006. V. 25. P 73-80.Nazarenko M.S., Puzyrev V.P., Lebedev I.N. // Genetika. 2006. V. 42. № 5. P 711-717.Fetisova I.N., Dobrolubov A.S., Lipin M.A., Poliakov A.V. // Vest. nov. med. tekhnologij. 2007. V. 10. № 1. P. 12-17.Weisberg I., Tran P., Christensen B., Sibani S., Rozen R. // Mol. Genet. Metab. 1998. V. 64. P 169-172.Callejón G., Mayor-Olea A., Jiménez A.J., Gaitán M.J., Palomares A.R., Martínez F., Ruiz M., Reyes-Engel A. // Hum. Reprod. 2007. V. 22. P 3249-3254.Branco C.C., Pereirinha T., Cabral R. // Thromb. J. 2009. V. 7. Р 4-9.Rady P.L., Szucs S., Grady J., Hudnall S.D., Kellner L.H., Nitowsky H., Tyring S.K., Matalon R.K. // Am. J. Med. Genet. 2002. V. 107. P. 162-168.Melo S.S., Persuhn D.C., Meirelles M.S., Jordao A.A., Vannucchi H. // Mol. Nutr. Food Res. 2006. V. 50. P 769-774.Mao R., Fan Y., Chen F., Sun D., Bai J., Fu S. // Cell Biochem. Funct. 2008. V. 26. P 352-358.Evans D., Cardon L.R. // Am. J. Hum. Genet. 2005. V. 76. P. 681-687.Collins A. // Mol. Biotechnol. 2009. V. 41. P 83-89.Phillips M.S. // Nat. Genet. 2003. V. 33. P. 382-387.Wang N., Akey J.M., Zhang K., Chakraborty R., Jin L. // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 71. P. 1227-1234.Wall J.D., Pritchard J.K. // Nat. Rev. Genet. 2003. V. 4. P. 587-597.Templeton A.R., Clark A.G., Weiss K.M., Nickerson D.A., Boerwinkle E., Sing C.F. // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 66. P. 69-83.Barrett W.A., Doshi J.M., Hacker C.R., Kautzer C.R., Lee D.H., Marjoribanks C., McDonough D.P, et al. // Science. 2001. V. 294. P. 1719-1723.Rana N.A., Ebenezer N.D., Webster A.R., Linares A.R., Whitehouse D.B., Povey S., Hardcastle A.J. // Hum. Mol. Genet. 2004. V. 24. Р 3089-3102.Oota H., Pakendorf B., Weiss G., von Haeseler A., Pookajorn S., Settheetham-Ishida W., Tiwawech D., Ishida T., Stoneking M. // PLoS Biol. 2005. V. 3. P 536-542.Reich D.E., Cargill M., Bolk S., Ireland J., Sabeti P.C., Richter D.J., Lavery T., Kouyoumjian R., Farhadian S.F., Ward R., Lander E.S. // Nature. 2001. V. 411. P 199-204.De La Vega F.M., Su X., Avi-itzhak H. // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 71. P. 205-213.Liu N., Sawyer S.L., Mukherjee N., Pakstis A. J., Kidd J.R., Kidd K.K., Brookes A.J., Zhao H. // Genetic Epidemiol. 2004. V. 27. P. 385-400.Zhang K., Qin Z., Liu J., Chen T., Waterman M.S., Sun F. // Genome Res. 2004. V. 14. P. 908-916.Service S., Sabatti C., Freimer N. // Genetic Epidemiol. 2007. V. 31. P. 189-194.Gonzalez-Neira A., Ke X., Lao O., Lao O., Calafell F., Navarro A., Comas D., Cann H., Bumpstead S., Ghori J., et al. // Genome Res. 2006. V. 16. P. 323-330.Barrett J.C., Cardon L.R. // Nat. Genet. 2006. V. 38. P. 659-662.Hao K. // Bioinformatics. 2007. V. 23. № 23. P. 3178-3184.Carlson C.S., Eberle M.A., Rieder M.J., Smith J.D., Kruglyak L., Nickerson D.A. // Nat. Genet. 2003. V. 33. P. 518-521.Halperin E., Kimmel G., Shamir R. // Bioinformatics. 2005. V. 21. P. 195-203.Montpetit A., Nelis M., Laflamme P., Magi R., Ke X., Remm M., Cardon L., Hudson T.J., Metspalu A. // PLoS Genet. 2006. V. 2. № 3. e27.Gu S., Pakstis A.J., Li H., Speed W.C., Kidd J.R., Kidd K.K. // Eur. J. Human Genet. 2007. V. 15. P. 302-312.Lundmark P.E., Liljedahl U., Boomsma D.I., Mannila H., Martin N.G., Palotie A., Peltonen L., Perola M., Spector T.D., Syvänen A.C. // Eur. J. Hum. Genet. 2008. V. 16. № 9. P. 1142-1150.de Bakker P.I., Burtt N.P, Graham R.R., Guiducci C., Yelensky R., Drake J.A., Bersaglieri T., Penney K.L., Butler J., Young S., et al. // Nat. Genet. 2006. V. 38. P 1298-1303.Hu C., Jia W., Zhang W., Wang C., Zhang R., Wang J., Ma X. // BMC Genet. 2008. V. 27. P. 9-19.Stepanov V. A. Etnogenomika naseleniya Severnoy Evrazii (Ethnogenomics population of Northern Eurasia). Tomsk: Pechatnaya manufaktura, 2002. 244 p.Gorlov I.P, Gorlova O.Yu. // Vestnik VOGiS. 2007. V. 11. № 2. P. 363-372.Kidd K.K., Kidd J.R. Human genetic variation of medical significance. Evolution in Health and Disease. N.Y.: Oxford Univ. Press, 2008. 363 p.Tenesa A., Navarro P., Hayes B.J., Duffy D.L., Clarke G.M., Goddard M.E., Visscher PM. // Genome Res. 2007. V. 17. № 4. P. 520-526.Spiroski I., Kedev S., Antov S., Arsov T., Krstevska M., Dzhekova-Stojkova S., Kostovska S., Trajkov D., Petlichkovski A., Strezova A., et al. // Croat Med. J. 2008. V. 49. P. 39-49.Mayor-Olea A., Callejon G., Palomares A.R., Jiménez A.J., Gaitán M.J., Rodríguez A., Ruiz M., Reyes-Engel A. // BMC Med. Genet. 2008. V. 9. P. 104.Haggarty P., Campbell D.M., Duthie S., Andrews K., Hoad G., Piyathilake C., Fraser I., McNeill G. // BJOG. 2008. V. 115. № 7. P 851-856.Guéant-Rodriguez R.M., Guéant J.L., Debard R., Thirion S., Hong L.X., Bronowicki J.P., Namour F., Chabi N.W., Sanni A., Anello G., et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2006. V. 83. № 3. P 701-707.Wilcken B., Bamforth F., Li Z., Zhu H., Ritvanen A., Renlund M., Stoll C., Alembik Y., Dott B., Czeizel A.E., et al. // J. Med. Genet. 2004. V. 41. № 8. P 619-625.