Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1062810.32607/20758251-2012-4-1-12-22ReviewsОбзорыReview ArticleMolecular Mechanisms of Induced PluripotencyМолекулярные механизмы индуцированной плюрипотентностиMuchkaevaI. A.МучкаеваИ. A.
Russian Federation
izomerizaciya@list.ruDashinimaevE. B.ДашинимаевЭ. Б.
Russian Federation
izomerizaciya@list.ruTerskikhV. V.ТерскихВ. В.
Russian Federation
izomerizaciya@list.ruSukhanovYu. V.СухановЮ. В.
Russian Federation
izomerizaciya@list.ruVasilievA. V.ВасильевA. В.
Russian Federation
izomerizaciya@list.ruKoltzov Institute of Developmental Biology, Russian Academy of SciencesИнститут биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН1503201241VOL 4, NO1 (2012)ТОМ 4, №1 (2012)122217012020Copyright ©; 2012, Muchkaeva I.A., Dashinimaev E.B., Terskikh V.V., Sukhanov Y.V., Vasiliev A.V.Copyright ©; 2012, Мучкаева И.A., Дашинимаев Э.Б., Терских В.В., Суханов Ю.В., Васильев A.В.2012Muchkaeva I.A., Dashinimaev E.B., Terskikh V.V., Sukhanov Y.V., Vasiliev A.V.Мучкаева И.A., Дашинимаев Э.Б., Терских В.В., Суханов Ю.В., Васильев A.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10628

In this review the distinct aspects of somatic cell reprogramming are discussed. The molecular mechanisms of generation of induced pluripotent stem (iPS) cells from somatic cells via the introduction of transcription factors into adult somatic cells are considered. Particular attention is focused on the generation of iPS cells without genome modifications via the introduction of the mRNA of transcription factors or the use of small molecules. Furthermore, the strategy of direct reprogramming of somatic cells omitting the generation of iPS cells is considered. The data concerning the differences between ES and iPS cells and the problem of epigenetic memory are also discussed. In conclusion, the possibility of using iPS cells in regenerative medicine is considered.

Обзор посвящен исследованиям в области репрограммирования соматических клеток. Рассмотрены молекулярные механизмы получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) с использованием лентивирусной трансфекции для введения в клетки транскрипционных факторов. Большое внимание уделено получению иПСК без генетических модификаций генома с помощью мРНК транскрипционных факторов и малых молекул. Обсуждается прямое репрограммирование соматических клеток, минуя стадию индукции плюрипотентности. Рассмотрены различия между эмбриональными стволовыми клетками и иПСК и проблема эпигенетической памяти. В заключении обсуждается возможность применения иПСК в регенеративной медицине.

reprogrammingiPS cellsES cellsdifferentiationtransformationpluripotencyрепрограммированиеэмбриональные стволовые клеткииндуцированные плюрипотентные стволовые клеткидифференцировкатрансформацияплюрипотентностьThis work was supported by the Russian Foundation for Basic Research, Federal Target-Oriented Science and Technology Programme “Development in the Priority Fields of Science and Technology in 2007–2012” (Government contract No. 16.512.11.2106, code 2011-1.2-512-050-068).Работа поддержана ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2007–2012 годы» (Государственный контракт № 16.512.11.2106, шифр 2011-1.2-512-050-068).Evans M.J., Kaufman M.H. // Nature. 1981. V. 292. № 5819. P. 154-156.Thomson J.A., Itskovitz-Eldor J., Shapiro S.S., Waknitz M.A., Swiergiel J. J., Marshall V.S., Jones J.M. // Science. 1998. V. 282. № 5391. P. 1145-1147.Wilmut I., Schnieke A.E., Mcwhir J., Kind A.J., Campbell K.H. // Nature. 1997. V. 385. № 6619. P. 810-813.Wakayama T., Perry A., Zuccotti M., Johnson K.R., Yanagimachi R. // Nature. 1998. V. 394. № 6691. P. 369-374.Campbell K.H., Mcwhir J., Ritchie W.A., Wilmut I. // Na ture. 1996. V. 380. № 6569. P. 64-66.Byrne J.A., Pedersen D.A., Clepper L.L., Nelson M., Sanger W.G., Gokhale S., Wolf D.P., Mitalipov S.M. // Nature. 2007. V. 450. № 7169. P. 497-502.Tada M., Takahama Y., Abe K., Nakatsuji N., Tada T. // Curr. Biol. 2001. V. 11. № 19. P. 1553-1558.Takahashi K., Yamanaka S. // Cell. 2006. V. 126. № 4. P. 663-676.Takahashi K., Tanabe K., Ohnuki M., Narita M., Ichisaka T., Tomoda K., Yamanaka S. // Cell. 2007. V. 131. № 5. P. 861-872.Wernig M., Meissner A., Foreman R., Brambrink T., Ku M., Hochedlinger K., Bernstein B.E., Jaenisch R. // Nature. 2007. V. 448. № 7151. P. 318-324.Okita K., Ichisaka T., Yamanaka S. // Nature. 2007. V. 448. № 7151. P. 313-317.Yu J., Vodyanik M.A., Smuga-Otto K., Antosiewicz-Bourget J., Frane J.L., Tian S., Nie J., Jonsdottir G.A., Ruotti V., Stewart R., Slukvin I.I., Thomson J.A. // Science. 2007. V. 318. № 5858. P. 1917-1920.Park I.H., Arora N., Huo H., Maherali N., Ahfeldt T., Shimamura A., Lensch M.W., Cowan C., Hochedlinger K., Daley G.Q. // Cell. 2008. V. 134. № 5. P. 877-886.Soldner F., Hockemeyer D., Beard C., Gao Q., Bell G.W., Cook E.G., Hargus G., Blak A., Cooper O., Mitalipova M., et al. // Cell. 2009. V. 136. № 5. P. 964-977.Ho R., Chronis C., Plath K. // J. Cell Physiol. 2011. V. 226. № 4. P. 868-878.Niwa H. // Development. 2007. V. 134. № 4. P. 635-646.Loh Y.H., Wu Q., Chew J.L., Vega V.B., Zhang W., Chen X., Bourque G., George J., Leong B., Liu J., et al. // Nat. Genet. 2006. V. 38. № 4. P. 431-440.Boyer L.A., Lee T.I., Cole M.F., Johnstone S.E., Levine S.S., Zucker J.P., Guenther M.G., Kumar R.M., Murray H.L., Jenner R.G., et al. // Cell. 2005. V. 122. № 6. P. 947-956.Rosenfeld N., Elowitz M.B., Alon U. // J. Mol. Biol. 2002. V. 323. № 5. P. 785-793.Alon U. // Nat. Rev. Genet. 2007. V. 8. № 6. P. 450-461.Hyslop L., Stojkovic M., Armstrong L., Walter T., Stojkovic P., Przyborski S., Herbert M., Murdoch A., Strachan T., Lako M. // Stem Cells. 2005. V. 23. № 8. P. 1035-1043.Kuroda T., Tada M., Kubota H., Kimura H., Hatano S.Y., Suemori H., Nakatsuji N., Tada T. // Mol. Cell Biol. 2005. V. 25. № 6. P. 2475-2485.Rodda D.J., Chew J.L., Lim L.H., Loh Y.H., Wang B., Ng H.H., Robson P. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. № 26. P. 24731-24737.Seoane J., Le H.V., Massagué J. // Nature. 2002. V. 419. № 6908. P. 729-734.Utikal J., Polo J.M., Stadtfeld M., Maherali N., Kulalert W., Walsh R.M., Khalil A., Rheinwald J.G., Hochedlinger K. // Nature. 2009. V. 460. № 7259. P. 1145-1148.Rowland B.D., Bernards R., Peeper D.S. // Nat. Cell Biol. 2005. V. 7. № 11. P. 1074-1082.Scheper W., Copray S. // Stem Cell Rev. 2009. V. 5. № 3. P. 204-223.Li H., Collado M., Villasante A., Strati K., Ortega S., Cañamero M., Blasco M.A., Serrano M. // Nature. 2009. V. 460. № 7259. P. 1136-1139.Mikkelsen T.S., Hanna J., Zhang X., Ku M., Wernig M., Schorderet P., Bernstein B.E., Jaenisch R., Lander E.S., Meissner A. // Nature. 2008. V. 454. № 7205. P. 49-55.Bernstein B.E., Mikkelsen T.S., Xie X., Kamal M., Huebert D.J., Cuff J., Fry B., Meissner A., Wernig M., Plath K., et al. // Cell. 2006. V. 125. № 2. P. 315-326.Kunarso G., Chia N.Y., Jeyakani J., Hwang C., Lu X., Chan Y.S., Ng H.H., Bourque G. // Stem Cells. Nat. Genet. 2010. V. 42. № 7. P. 631-634.Sridharan R., Tchieu J., Mason M.J., Yachechko R., Kuoy E., Horvath S., Zhou Q., Plath K. // Cell. 2009. V. 136. № 2. P. 364-377.Pereira C.F., Piccolo F.M., Tsubouchi T., Sauer S., Ryan N.K., Bruno L., Landeira D., Santos J., Banito A., Gil J., et al. // Cell Stem Cell. 2010. V. 6. № 6. P. 547-556.Kim J., Chu J., Shen X., Wang J., Orkin S.H. // Cell. 2008. V. 132. № 6. P. 1049-1061.Gaspar-Maia A., Alajem A., Polesso F., Sridharan R., Mason M.J., Heidersbach A., Ramalho-Santos J., McManus M.T., Plath K., Meshorer E., et al. // Nature. 2009. V. 460. № 7257. P. 863-868.Singhal N., Graumann J., Wu G., Arauf Zo-Bravo M.J., Han D.W., Greber B., Gentile L., Mann M., Schöler H.R. // Cell. 2010. V. 141. № 6. P. 943-955.Stadtfeld M., Maherali N., Breault D.T., Hochedlinger K. // Cell Stem Cell. 2008. V. 2. № 3. P. 230-240.Huangfu D., Maehr R., Guo W., Eijkelenboom A., Snitow M., Chen A.E., Melton D.A. // Nat. Biotechnol. 2008. V. 26. № 7. P. 795—797.Viswanathan S.R., Daley G.Q., Gregory R.I. // Science. 2008. V. 320. № 5872. P. 97-100.Ralston A., Rossant J. // Reproduction. 2010. V. 139. № 1. P. 35-44.Mathew R., Jia W., Sharma A., Zhao Y., Clarke L.E., Cheng X., Wang H., Salli U., Vrana K.E., Robertson G.P., et al. // FASEB J. 2010. V. 24. № 8. P. 2702-2715.Yehezkel S., Rebibo-Sabbah A., Segev Y., Tzukerman M., Shaked R., Huber I., Gepstein L., Skorecki K., Selig S. // Epigenetics. 2011. V. 6. № 1. P. 63 - 75.Agarwal S., Loh Y.H., McLoughlin E.M., Huang J., Park I.H., Miller J.D., Huo H., Okuka M., Dos Reis R.M., Loewer S., et al. // Nature. 2010. V. 464. № 7286. P. 292-296.Niwa H., Miyazaki J., Smith A.G. // Nature Genet. 2000. V. 24. № 4. P. 372-376.Shi Y., Do J.T., Desponts C., Hahm H.S., Scholer H.R., Ding S. // Cell Stem Cell. 2008. V. 2. № 6. P. 525-528.Wernig M., Meissner A., Cassady J.P., Jaenisch R. // Cell Stem Cell. 2008. V. 2. № 1. P. 10-12.Carey B.W., Markoulaki S., Hanna J., Saha K., Gao Q., Mitalipova M., Jaenisch R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 1. P. 157-162.Sommer C.A., Stadtfeld M., Murphy G.J., Hochedlinger K., Kotton D.N., Mostoslavsky G. // Stem Cells. 2009. V. 27. № 3. P. 543-549.Chang C.W., Lai Y.S., Pawlik K.M., Liu K., Sun C.W., Li C., Schoeb T.R., Townes T.M. // Stem Cells. 2009. V. 27. № 5. P. 1042-1049.Woltjen K., Michael I.P., Mohseni P., Desai R., Mileikovsky M., Hämäläinen R., Cowling R., Wang W., Liu P., Gertsenstein M., et al. // Nature. 2009. V. 458. № 7239. P. 766-770.Mali P., Chou B., Yen J., Ye Z., Zou J., Dowey S., Brodsky R.A., Ohm J.E., Yu W., Baylin S.B., et al. // Stem Cells. 2010. V. 28. № 4. P. 713-720.Okita K., Nakagawa M., Hyenjong H., Ichisaka T., Yamanaka S. // Science. 2008. V. 322. P. 949-953.Stadtfeld M., Nagaya M., Utikal J., Weir G., Hochedlinger K. // Science. 2008. V. 322. № 5903. P. 945-949.Kaji K., Norrby K., Paca A., Mileikovsky M., Mohseni P., Woltjen K. // Nature. 2009. V. 458. № 7239. P. 771-775.Jia F., Wilson K.D., Sun N., Gupta D.M., Huang M., Li Z., Panetta N.J., Chen Z.Y., Robbins R.C., Kay M.A., et al. // Nat. Methods. 2010. V. 7. № 3. P. 197-199.Yu J., Hu K., Smuga-Otto K., Tian S., Stewart R., Slukvin I.I., Thomson J.A. // Science. 2009. V. 324. № 5928. P. 797-801.Fusaki N., Ban H., Nishiyama A., Saeki K., Hasegawa M. // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. 2009. V. 85. № 8. P. 348-362.Zhou H., Wu S., Joo J.Y., Zhu S., Han D.W., Lin T., Trauger S., Bien G., Yao S., Zhu Y., et al. // Cell Stem Cell. 2009. V. 4. № 5. P. 381-384.Kim D., Kim C.H., Moon J.I., Chung Y.G., Chang M.Y., Han B.S., Ko S., Yang E., Cha K.Y., Lanza R., Kim K.S. // Cell Stem Cell. 2009. V. 4. № 6. P. 472-476.Yakubov E., Rechavi G., Rozenblatt S., Givol D. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. V. 394. № 1. P. 189-193.Warren L., Manos P.D., Ahfeldt T., Loh Y.H., Li H., Lau F., Ebina W., Mandal P.K., Smith Z.D., Meissner A., et al. // Cell Stem Cell. 2010. V. 7. № 5. P. 618-630.Medvedev S.P., Grigor'eva E.V., Shevchenko A.I., Malakhova A.A., Dementyeva E.V., Shilov A.A., Pokushalov E.A., Zaidman A.M., Aleksandrova M.A., Plotnikov E.Y., et al. // Stem Cells Dev. 2011. V. 20. № 6. P. 1099-1112.Li W., Zhou H., Abujarour R., Zhu S., Young Joo J., Lin T., Hao E., Schöler H.R., Hayek A., Ding S. // Stem Cells. 2009. V. 27. № 12. P. 2992-3000.Yuan X., Wan H., Zhao X., Zhu S., Zhou Q., Ding S. // Stem Cells. 2011. V. 29. № 3. P. 549-553.Esteban M.A., Wang T., Qin B., Yang J., Qin D., Cai J., Li W., Weng Z., Chen J., Ni S., et al. // Cell Stem Cell. 2010. V. 6. № 1. P. 71-79.Tsutsui H., Valamehr B., Hindoyan A., Qiao R., Ding X., Guo S., Witte O.N., Liu X., Ho C.M., Wu H. // Nat. Commun. 2011. V. 2. P. 167.Zhou Q., Brown J., Kanarek A., Rajagopal J., Melton D.A. // Nature. 2008. V. 455. № 7213. P. 627-632.Grinnell K.L., Yang B., Eckert R.L., Bickenbach J.R. // J. Invest. Dermatol. 2007. V. 127. № 12. P. 372-380.Racila D., Winter M., Said M., Tomanek-Chalkley A., Wiechert S., Eckert R.L., Bickenbach J.R. // Gene Ther. 2010. V. 18. № 3. P. 294-303.Vierbuchen T., Ostermeier A., Pang Z.P., Kokubu Y., Südhof T.C., Wernig M. // Nature. 2010. V. 463. № 7284. P. 1035-1041.Pfisterer U., Kirkeby A., Torper O., Wood J., Nelander J., Dufour A., Björklund A., Lindvall O., Jakobsson J., Parmar M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. № 25. P. 10343-10348.Addis R.C., Hsu F.C., Wright R.L., Dichter M.A., Coulter D.A., Gearhart J.D. // PLoS One. 2011. V. 6. № 12. e28719. P. 1-8.Soda Y., Marumoto T., Friedmann-Morvinski D., Soda M., Liu F., Michiue H., Pastorino S., Yang M., Hoffman R.M., Kesari S., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. № 11. P. 4274-4280.Marro S., Pang Z.P., Yang N., Tsai M.C., Qu K., Chang H.Y., Südhof T.C., Wering M. // Cell Stem Cell. 2011. V. 9. № 4. P. 374-382.Caiazzo M., Dell'Anno M.T., Dvoretskova E., Lazarevic D., Taverna S., Leo D., Sotnikova T.D., Menegon A., Roncaglia P., Colciago G., et al. // Nature. 2011. V. 476. № 7359. P. 224-227.Lagarkova M.A., Shutova M.V., Bogomazova A.N., Vassina E.M., Glazov E.A., Zhang P., Rizvanov A.A., Chestkov I.V., Kiselev S.L. // Cell Cycle. 2010. V. 9. № 5. P. 937-946.Stadtfeld M., Apostolou E., Akutsu H., Fukuda A., Follett P., Natesan S., Kono T., Shioda T., Hochedlinger K. // Nature. 2010. V. 465. № 7295. P. 175-181.Christodoulou C., Longmire T.A., Shen S.S., Bourdon A., Sommer C.A., Gadue P., Spira A., Gouon-Evans V., Murphy G.J., Mostoslavsky G., et al. // J. Clin. Invest. 2011. V. 121. № 6. P. 2313-2325.Urbach A., Bar-Nur O., Daley G.Q., Benvenisty N. // Cell Stem Cell. 2010. V. 6. № 5. P. 407-411.Mitalipov S., Wolf D. // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2009. V. 114. P. 185-199Lister R., Pelizzola M., Kida Y.S., Hawkins R.D., Nery J.R., Hon G., Antosiewicz-Bourget J., O'Malley R., Castanon R., Klugman S., et al. // Nature. 2011. V. 471. № 7336. P. 68-73.Kim K., Doi A., Wen B., Ng K., Zhao R., Cahan P., Kim J., Aryee M.J., Ji H., Ehrlich L.I. // Nature. 2010. V. 467. № 7313. P. 285-290.Laurent L.C., Ulitsky I., Slavin I., Tran H., Schork A., Morey R., Lynch C., Harness J.V., Lee S., Barrero M. J., et al. // Cell Stem Cell. 2011. V. 8. № 1. P. 106-118.Marchetto M.C., Yeo G.W., Kainohana O., Marsala M., Gage F.H., Muotri A.R. // PLoS One. 2009. V. 4. № 9. P. e7076.Hanna J., Wernig M., Markoulaki S., Sun C.W., Meissner A., Cassady J.P., Beard C., Brambrink T., Wu L.C., Townes T.M., et al. // Science. 2007. V. 318. № 5858. P. 1920-1923.Dimos J.T., Rodolfa K.T., Niakan K.K., Weisenthal L.M., Mitsumoto H., Chung W., Croft G.F., Saphier G., Leibel R., Goland R., et al. // Science. 2008. V. 321. № 5893. P. 1218-1221.Raya A., Rodríguez-Pizà I., Guenechea G., Vassena R., Navarro S., Barrero M.J., Consiglio A., Castellà M., Río P., Sleep E., et al. // Nature. 2009. V. 460. № 7251. P. 53-59.Zhao T., Zhang Z.N., Rong Z., Xu Y. // Nature. 2011. V. 474. № 7350. P. 212-215.Dang C.V., O'Donnell K.A., Zeller K.I., Nguyen T., Osthus R.C., Li F. // Semin. Cancer Biol. 2006. V. 16. № 4. P. 253-264.Nakagawa M., Koyanagi M., Tanabe K., Takahashi K., Ichisaka T., Aoi T., Okita K., Mochiduki Y., Takizawa N., Yamanaka S. // Nat. Biotechnol. 2008. V. 26. № 1. P. 101-106.Maekawa M., Yamaguchi K., Nakamura T., Shibukawa R., Kodanaka I., Ichisaka T., Kawamura Y., Mochizuki H., Goshima N., Yamanaka S. // Nature. 2011. V. 474. № 7350. P. 225-229.Kim J.B., Zaehres H., Araúzo-Bravo M.J., Schöler H.R. // Nat. Protoc. 2009. V. 4. № 10. P. 1464-1470.Kim J.B., Sebastiano V., Wu G., Arauzo-Bravo M.J., Sasse P., Gentile L., Ko K., Ruau D., Ehrich M., van den Boom D., et al. // Cell. 2009. V. 136. № 3. P. 411-419.Qin D., Gan Y., Shao K., Wang H., Li W., Wang T., He W., Xu J., Zhang Y., Kou Z., et al. // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 48. P. 33730-33735.Maherali N., Ahfeldt T., Rigamonti A., Utikal J., Cowan C., Hochedlinger K. // Cell Stem Cell. 2008. V. 11. № 3. P. 340-345.Aasen T., Raya A., Barrero M.J., Garreta E., Consiglio A., Gonzalez F., Vassena R., Bilić J., Pekarik V., Tiscornia G., et al. // Nat. Biotechnol. 2008. V. 26. № 11. P. 1276-1284.Zhao H.X., Li Y., Jin H.F., Xie L., Liu C., Jiang F., Luo Y.N., Yin G.W., Li Y., Wang J., et al. // Differentiation. 2010. V. 80. № 2-03. P. 123-129.Galende E., Karakikes I., Edelmann L., Desnick R.J., Kerenyi T., Khoueiry G., Lafferty J., McGinn J.T., Brodman M., Fuster V., et al. // Cell Reprogram. 2010. V. 12. № 2. P. 117-125.Wernig M., Zhao J.P., Pruszak J., Hedlund E., Fu D., Soldner F., Broccoli V., Constantine-Paton M., Isacson O., Jaenisch R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. № 15. P. 5856-5861.Minina Yu.M., Zhdanova N.S., Shilov A.G., Tolkunova E.N., Liskovykh M.A., Tomilin A.N. // Tsitologiya. 2010. V. № 5. P. 420-425.