Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1062310.32607/20758251-2012-4-3-59-71ReviewsОбзорыReview ArticleA Polygenic Approach to the Study of Polygenic DiseasesПолигенный подход к исследованиям полигенных заболеванийLvovsD.
Russian Federation
dmitrijs.lvovs@gmail.comFavorovaO. O.ФавороваO. O.
Russian Federation
dmitrijs.lvovs@gmail.comFavorovA. V.ФаворовA. В.
Russian Federation
dmitrijs.lvovs@gmail.comScientific Center of Russian Federation Research Institute for Genetics and Selection of Industrial Microorganisms "Genetika"Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмовN.I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития Российской ФедерацииRussian Cardiology Research and Production ComplexРоссийский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития Российской ФедерацииVavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of SciencesИнститут общей генетики им. Н.И. Вавилова РАНOncology Biostatistics and Bioinformatics, Johns Hopkins School of MedicineJohns Hopkins University School of Medicine1509201243VOL 4, NO3 (2012)ТОМ 4, №3 (2012)597117012020Copyright ©; 2012, Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V.Copyright ©; 2012, Lvovs D., Фаворова O.O., Фаворов A.В.2012Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V.Lvovs D., Фаворова O.O., Фаворов A.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10623

Polygenic diseases are caused by the joint contribution of a number of independently acting or interacting polymorphic genes; the individual contribution of each gene may be small or even unnoticeable. The carriage of certain combinations of genes can determine the occurrence of clinically heterogeneous forms of the disease and treatment efficacy. This review describes the approaches used in a polygenic analysis of data in medical genomics, in particular, pharmacogenomics, aimed at identifying the cumulative effect of genes. This effect may result from the summation of gains of different genes or be caused by the epistatic interaction between the genes. Both cases are undoubtedly of great interest in investigating the nature of polygenic diseases. The means that allow one to discriminate between these two possibilities are discussed. The methods for searching for combinations of alleles of different genes associated with the polygenic phenotypic traits of the disease, as well as the methods for presenting and validating the results, are described and compared. An attempt is made to evaluate the applicability of the existing methods to an epistasis analysis. The results obtained by the authors using the APSampler software are described and summarized.

Полигенные заболевания возникают в результате совместного вклада множества независимо действующих или взаимодействующих полиморфных генов, причем вклад каждого из них по отдельности может быть невелик или вовсе не проявляться. Носительство тех или иных сочетаний генов может определять возникновение клинически гетерогенных форм заболевания и эффективность лечения. Описаны подходы к полигенному анализу данных медицинской геномики, в частности фармакогеномики, направленные на выявление кумулятивного эффекта нескольких генов. Этот эффект может возникать как в результате суммирования независимых вкладов аллелей отдельных генов, так и вследствие эпистатического взаимодействия между ними. Оба эти случая представляют несомненный интерес для исследования природы полигенных заболеваний. Рассмотрены способы, позволяющие дискриминировать эти две возможности. Представлены описание и сравнение биоинформатических методов поиска сочетаний аллелей различных генов, ассоциированных с фенотипическими признаками полигенного заболевания, а также способы отображения и валидации полученных результатов. Предпринята попытка оценить применимость существующих методов к анализу эпистаза. Описаны и обобщены результаты, полученные авторами с применением программного обеспечения APSampler.

medical genomicspharmacogenomicspolygenic analysisepistasisмедицинская геномикафармакогеномикаполигенные заболеванияполигенный анализэпистазThe work was supported by the RFBR (projects No. 11-04-01644a and 11-04-02016a) and the Moscow Government's Scientific and Technical Programme (No. 8/3-280n-10), Johns Hopkins University Framework for the Future Grant and SKCCC Center for Personalized Cancer Medicine, as well as the European Community's Seventh Framework Programme [FP7/2007-2013] No. 212877 (UEPHA*MS).Работа выполнена при поддержке РФФИ (проекты № 11-04-01644а и 11-04-02016a), научно- технической программы Правительства г. Москвы (№ 8/3-280н-10), гранта Johns Hopkins University Framework for the Future, гранта Commonwealth Foundation и the SKCCC Center for Personalized Cancer Medicine, а также программы European Community's Seventh Framework Programme [FP7/2007-2013] № 212877 (UEPHA*MS).Bland J.M., Altman D.G. // BMJ. 2000. V. 320. № 7247. P. 1468.Hattersley A.T., McCarthy M.I. // The Lancet. 2005. V. 366. № 9493. P. 1315-1323.Laird N.M., Lange C. // Nat. Rev. Genet. 2006. V. 7. № 5. P. 385-394.Spielman R.S., McGinnis R.E., Ewens W.J. // Am. J. Hum. Gen. 1993. V. 52. № 3. P. 506-516.Thomson G. // Am. J. Hum. Gen. 1995. V. 57. № 2. P. 474-486.Fisher R.A. // J. Roy. Statistical Society. 1922. V. 85. № 1. P. 87-94.Sheskin D. Handbook of parametric and nonparametric statistical procedures. // CRC Press. 2004. 752 p.Freeman G.H., Halton J.H. // Biometrika. 1951. V. 38. № 1-2. P. 141-149.Mantel N. // JASA. 1963. V. 58. № 303. P. 690-700.Kwon J.M., Goate A.M. // Alcohol Res Health. 2000. V. 24. № 3. P. 164-168.Cortina-Borja M., Smith A.D., Combarros O., Lehmann D.J. // BMC Research Notes. 2009. V. 2. № 1. P. 105.Cordell H.J. // Nat. Rev. Genet. 2009. V. 10. № 6. P. 392-404.Ahn J., Yu K., Stolzenberg-Solomon R., Simon K.C., McCullough M.L., Gallicchio L., Jacobs E.J., Ascherio A., Helzlsouer K., Jacobs K.B., et al. // Hum. Mol. Genet. 2010. V. 19. № 13. P. 2739-2745.Jakkula E., Leppä V., Sulonen A.-M., Varilo T., Kallio S., Kemppinen A., Purcell S., Koivisto K., Tienari P., Sumelahti M.-L., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2010. V. 86. № 2. P. 285-291.Kemppinen A., Sawcer S., Compston A. // Brief Funct Genomics. 2011. V. 10. № 2. P. 61-70.Wang J.H., Pappas D., Jager P.L.D., Pelletier D., Bakker P.I. de, Kappos L., Polman C.H., Australian and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZgene), Chibnik L.B., Hafler D.A., et al. // Genome Medicine. 2011. V. 3. № 1. P. 3.Hirschhorn J.N., Daly M.J. // Nat. Rev. Genet. 2005. V. 6. № 2. P. 95-108.Schork N.J., Murray S.S., Frazer K.A., Topol E.J. // Curr. Opin. Genet. Dev. 2009. V. 19. № 3. P. 212-219.Li B., Leal S.M. // The American Journal of Human Genetics. 2008. V. 83. № 3. P. 311-321.Madsen B.E., Browning S.R. // PLoS genetics. 2009. V. 5. № 2. P. e1000384.Neale B.M., Rivas M.A., Voight B.F., Altshuler D., Devlin B., Orho-Melander M., Kathiresan S., Purcell S.M., Roeder K., Daly M.J. // PLoS Genet. 2011. V. 7. № 3. P. e1001322.Bland J.M., Altman D.G. // BMJ. 1995. V. 310. № 6973. P. 170.Westfall P.H., Young S.S. Resampling-based multiple testing: Examples and methods for p-value adjustment. NY: Wiley-Interscience. 1993. 316 p.Benjamini Y., Hochberg Y. // J. Roy. Statistical. Society. Ser. B Stat. Methodol. 1995. P. 289-300.Storey J.D., Tibshirani R. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2003. V. 100. № 16. P. 9440-9445.Cordell H.J. // Hum. Mol. Gen. 2002. V. 11. № 20. P. 2463-2468.Phillips P.C. // Nat. Rev. Genet. 2008. V. 9. № 11. P. 855-867.Favorova O.O., Andreewski T.V., Boiko A.N., Sudomoina M.A., Alekseenkov A.D., Kulakova O.G., Slanova A.V., Gusev E.I. // Neurology. 2002. V. 59. № 10. P. 1652.Tsareva E.Y., Kulakova O.G., Boyko A.N., Shchur S.G., Lvovs D., Favorov A.V., Gusev E.I., Vandenbroeck K., Favorova O.O. // Pharmacogenomics. 2012. V. 13. № 1. P. 43-53.Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., Thomas L., Ferreira M.A., Bender D., Maller J., Sklar P., De Bakker P.I., Daly M.J., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. № 3. P. 559-575.http://www.genabel.org/Aulchenko Y.S., Ripke S., Isaacs A., van Duijn C.M. // Bioinformatics. 2007. V. 23. № 10. P. 1294-1296.Nunkesser R., Bernholt T., Schwender H., Ickstadt K., Wegener I. // Bioinformatics. 2007. V. 23. № 24. P. 32803288.Motsinger-Reif A.A., Dudek S.M., Hahn L.W., Ritchie M.D. // Genet. Epidemiol. 2008. V. 32. № 4. P. 325-340.Long Q., Zhang Q., Ott J. // BMC bioinformatics. 2009. V. 10. № Suppl 1. P. S75.Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N., Bailey L.R., Dupont W.D., Parl F.F., Moore J.H. // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69. № 1. P. 138-147.http://code.google.com/p/apsampler/Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani G., Ochs M.F. // Genetics. 2005. V. 171. № 4. P. 2113-2121.http://sites.stat.psu.edu/~yuzhang/Zhang Y., Liu J.S. // Nat. Genet. 2007. V. 39. № 9. P. 1167-1173.http://cran.r-project.org/web/packages/LogicReg/index. htmlRuczinski C.K.I., LeBlanc M.L., Hsu L. // Genet. Epidemiol. 2001. V. 21. № 1. P. S626-S631.Kooperberg C., Ruczinski I. // Genet. Epidemiol. 2005. V. 28. № 2. P. 157-170.Cleves M.A., Olson J.M., Jacobs K.B. // Genet. Epidemiol. 1997. V. 14. № 4. P. 337-347.Sham P.C., Curtis D. // Ann. Hum. Genet. 1995. V. 59. № Pt 3. P. 323-336.Cordell H.J., Barratt B.J., Clayton D.G. // Genet. Epidemiol. 2004. V. 26. № 3. P. 167-185.Becker T., Knapp M. // Genet. Epidemiol. 2004. V. 27. № 1. P. 21-32.Herold C., Becker T. // Bioinformatics. 2009. V. 25. № 1. P. 134-136.Gibbs R.A., Belmont J.W., Hardenbol P., Willis T.D., Yu F., Yang H., Ch’ang L.Y., Huang W., Liu B., Shen Y., et al. // Nature. 2003. V. 426. № 6968. P. 789-796.http:// famhap.meb.uni-bonn.de /http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/Julià A., Ballina J., Canete J.D., Balsa A., Tornero-Molina J., Naranjo A., Alperi-López M., Erra A., Pascual-Salcedo D., Barceló P., et al. // Arthritis Rheum. 2008. V. 58. № 8. P. 2275-2286.Shen L., Kim S., Risacher S.L., Nho K., Swaminathan S., West J.D., Foroud T., Pankratz N., Moore J.H., Sloan C.D., et al. // Neuroimage. 2010. V. 53. № 3. P. 1051-1063.Turton J.C., Bullock J., Medway C., Shi H., Brown K., Belbin O., Kalsheker N., Carrasquillo M.M., Dickson D.W., Graff-Radford N.R., et al. // J. Alzheimers Dis. 2011. V. 25. № 4. P. 635-644.Orton S.M., Ramagopalan S.V., Para A.E., Lincoln M.R., Handunnetthi L., Chao M.J., Morahan J., Morrison K.M., Sadovnick A.D., Ebers G.C. // J. Neurol. Sci. 2011. V. 305. № 1-2. P. 116-120.Schüpbach T., Xenarios I., Bergmann S., Kapur K. // Bioinformatics. 2010. V. 26. № 11. P. 1468-1469.Hosmer D.W., Lemeshow S. Applied logistic regression. John Wiley & Sons. 2000. 373 p.Mukherjee B., Ahn J., Gruber S.B., Rennert G., Moreno V., Chatterjee N. // Genet. Epidemiol. 2008. V. 32. № 7. P. 615-626.http:// www.multifactordimensionalityreduction.org/Ritchie M.D., Motsinger A.A. // Pharmacogenomics. 2005. V. 6. № 8. P. 823-834.Brassat D., Motsinger A.A., Caillier S.J., Erlich H.A., Walker K., Steiner L.L., Cree B.A.C., Barcellos L.F., Pericak-Vance M.A., Schmidt S., et al. // Genes Immun. 2006. V. 7. № 4. P. 310-315.Greene C.S., Sinnott-Armstrong N.A., Himmelstein D.S., Park P.J., Moore J.H., Harris B.T. // Bioinformatics. 2010. V. 26. № 5. P. 694-695.Ma J., Amos C.I., Warwick Daw E. // Genet. Epidemiol. 2007. V. 31. № 6. P. 594-604.Albrechtsen A., Castella S., Andersen G., Hansen T., Pedersen O., Nielsen R. // Genetics. 2007. V. 176. № 2. P. 1197-1208.Schwender H., Ruczinski I. // Adv. Genet. 2010. V. 72. P. 25-45.Zhang Y., Jiang B., Zhu J., Liu J.S. // Ann. Hum. Genet. 2011. V. 75. № 1. P. 183-193.O’Doherty C., Favorov A., Heggarty S., Graham C., Favorova O., Ochs M., Hawkins S., Hutchinson M., O’Rourke K., Vandenbroeck K. // Pharmacogenomics. 2009. V. 10. № 7. P. 1177-1186.Favorova O.O., Favorov A.V., Boiko A.N., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Alekseenkov A.D., Kulakova O.G., Gusev E.I., Parmigiani G., Ochs M.F. // BMC Med. Genet. 2006. V. 7. P. 63-72.Chikhladze N.M., Samedova Kh.F., Sudomoina M.A, Thant M., Htut Z.M., Litonova G.N., Favorov A.V., Chazova I.E., Favorova O.O. // Kardiology. 2008. V. 48. № 1. P. 37-42Sudomoina M.A., Nikolaeva T.Y., Parfenov M.G., Alekseenkov A.D., Favorov A.V., Gekht A.B., Gusev E.I., Favorova O.O. // Kardiologicheskij Vestnik. 2007. V. 2. № 1. P. 22-25Parfenov M.G., Chugunova S.A., Nikolaeva T.Y., Kobylina O.V., Sudomoina M.A, Koliadina Iu.A., Gekht A.B., Gusev E.I., Favorova O.O. // Molekular. meditsina. 2008. P. 55-59.Sudomoina M.A., Sukhinina T.S., Barsova R.M., Favorov A.V., Shakhnovich R.M., Titov B.V., Matveeva N.A., Rybalkin I.N., Vlasik T.N., Ochs M.F., Ruda M.Ia., et al. // Mol Biol (Mosk). 2010. V. 44. № 3. P. 463-471.Titov B.V., Barsova R.M., Martynov M.Y., Nikonova A.A., Favorov A.V., Gusev E.I.,Favorova O.O., // Mol Biol (Mosk). 2012. V. 46. № 1. P. 93-102.Parfenov M.G., Titov B.V., Sudomoina M.A., Martynov M.Y., Favorov A.V., Ochs M.F., Gusev E.I., Favorova O.O. // Mol Biol (Mosk). 2009. V. 43. № 5. P. 873-880.Chugunova S.A. Sudomoina M.A., Nikolaeva T.Y., Parfenov M.G., Makarycheva O.Iu., Gusev E.I., Favorova O.O. // Yakutskij Medicinskij Journal. 2009. V.2. № 26. P. 105-107.Fedorova S.A., Bermisheva M.A., Villems R., Maksimova N.R., Kononova S.K., Stepanova S.K., Khusnutdinova E.K. // Yakutskij Medicinskij Journal. 2003. № 1. P. 16-21.Tsareva E.Y., Kulakova O.G., Makarycheva O.Iu., Boyko A.N., Schur S.G., Lasch N. Iy.,Popova N.F., Gusev E.I., Bashinskaya V.V., Lvovs D., et al. // Mol Biol (Mosk). 2011. V. 45. № 6. P. 963-972.Sudomoina M.A., Boyko A.N., Demina T.L., Gusev E.I., Boldyreva M.N., Trofimov D.Iu., Alekseev L.P., Favorova O.O. // Mol Biol (Mosk). 1998. V.32. № 2. P. 291-296.Boiko A.N., Gusev E.I., Sudomoina M.A., Alekseenkov A.D., Kulakova O.G., Bikova O.V., Maslova O.I., Guseva M.R., Boiko S.Y., Guseva M.E., et al. // Neurology. 2002. V. 58. № 4. P. 658.Gusev E., Sudomoina M., Boiko A., Deomina T., Favorova O.In: Frontiers in multiple sclerosis. // Martin Dunitz. 1997. 35-41.Fuller G.M., Zhang Z. // Ann. NY Acad. Sci. 2001. V. 936. № 1. P. 469-479.O’Brien E., Asmar R., Beilin L., Imai Y., Mallion J.M., Mancia G., Mengden T., Myers M., Padfield P., Palatini P., et al. // J. Hypertens. 2003. V. 21. № 5. P. 821-848.Goecks J., Nekrutenko A., Taylor J., Team T.G. // Genome Biol. 2010. V. 11. № 8. P. R86.Ihaka R., Gentleman R. // J. Comput. Graph. Statist. 1996. P. 299-314.Moore J.H. http://compgen.blogspot.com/2005/05/mdr-data-tool.htmlBush W.S., Dudek S.M., Ritchie M.D. // Bioinformatics. 2006. V. 22. № 17. P. 2173-2174.Peng T., Du P., Li Y. // Bioinformation. 2009. V. 3. № 8. P. 349-351.