Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1060510.32607/20758251-2013-5-1-63-72Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleStructural-Functional Analysis of 2,1,3-Benzoxadiazoles and Their N-oxides As HIV-1 Integrase InhibitorsСтруктурно-функциональный анализ 2,1,3-бензоксадиазолов и их N-оксидов в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1KorolevS. P.КоролевС. П.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruKondrashinaO. V.КондрашинаO. В.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruDruzhilovskyD. S.ДружиловскийД. С.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruStarosotnikovA. M.СтаросотниковA. M.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruDutovM. D.ДутовM. Д.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruBastrakovM. A.БастраковM. A.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruDalingerI. L.ДалингерИ. Л.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruFilimonovD. A.ФилимоновД. A.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruShevelevS. A.ШевелевС. A.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruPoroikovV. V.ПоройковВ. В.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruAgapkinaY. Y.АгапкинаЮ. Ю.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruGottikhM. B.ГоттихM. Б.
Russian Federation
spkorolev@mail.ruLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваBelozersky Research Institute of Physicochemical Biology, Lomonosov Moscow State UniversityНаучно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университете им. М.В. ЛомоносоваOrekhovich Institute of Biomedical Chemistry, Russian Academy of Medical SciencesНаучно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМНZelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of ScienceИнститут органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН1503201351VOL 5, NO1 (2013)ТОМ 5, №1 (2013)637217012020Copyright ©; 2013, Korolev S.P., Kondrashina O.V., Druzhilovsky D.S., Starosotnikov A.M., Dutov M.D., Bastrakov M.A., Dalinger I.L., Filimonov D.A., Shevelev S.A., Poroikov V.V., Agapkina Y.Y., Gottikh M.B.Copyright ©; 2013, Королев С.П., Кондрашина O.В., Дружиловский Д.С., Старосотников A.M., Дутов M.Д., Бастраков M.A., Далингер И.Л., Филимонов Д.A., Шевелев С.A., Поройков В.В., Агапкина Ю.Ю., Готтих M.Б.2013Korolev S.P., Kondrashina O.V., Druzhilovsky D.S., Starosotnikov A.M., Dutov M.D., Bastrakov M.A., Dalinger I.L., Filimonov D.A., Shevelev S.A., Poroikov V.V., Agapkina Y.Y., Gottikh M.B.Королев С.П., Кондрашина O.В., Дружиловский Д.С., Старосотников A.M., Дутов M.Д., Бастраков M.A., Далингер И.Л., Филимонов Д.A., Шевелев С.A., Поройков В.В., Агапкина Ю.Ю., Готтих M.Б.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10605

Human immunodeficiency virus type 1 integrase is one of the most attractive targets for the development of anti-HIV-1 inhibitors. The capacity of a series of 2,1,3-benzoxadiazoles (benzofurazans) and their N-oxides (benzofuroxans) selected using the PASS software to inhibit the catalytic activity of HIV-1 integrase was studied in the present work. Only the nitro-derivatives of these compounds were found to display inhibitory activity. The study of the mechanism of inhibition by nitro-benzofurazans/benzofuroxans showed that they impede the substrate DNA binding at the integrase active site. These inhibitors were also active against integrase mutants resistant to raltegravir, which is the first HIV-1 integrase inhibitor approved for clinical use. The comparison of computer-aided estimations of the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the compounds studied and raltegravir led us to conclude that these compounds show promise and need to be further studied as potential HIV-1 integrase inhibitors.

Интеграза вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) считается одной из самых привлекательных мишеней для разработки ингибиторов этого вируса. В настоящей работе изучена способность ряда отобранных с использованием компьютерной программы PASS 2,1,3-бензоксадиазолов (бензофуразанов) и их N-оксидов (бензофуроксанов) подавлять каталитическую активность интегразы ВИЧ-1. Установлено, что ингибирующая способность этих соединений сильно зависит от наличия нитрогруппы. Показано, что нитробензофуразаны и нитробензофуроксаны препятствуют связыванию ДНК-субстрата в активном центре фермента. Эти ингибиторы оказались активными и в отношении мутантов интегразы, устойчивых к действию ралтегравира – единственного разрешенного к клиническому применению ингибитора интегразы. Сравнение полученных с использованием компьютерных программ фармакодинамических и фармако кинетических характеристик исследованных в данной работе соединений и ралтегравира свидетельствует о перспективности дальнейшего их изучения в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1.

HIV-1 integraseinhibitionnitrobenzofuroxannitrobenzofurazanPASSQikPropинтеграза ВИЧ-1ингибированиенитробензофуроксаннитробензофуразанPASSQik-PropThe work was supported by Federal Programme of Ministry of Education of the Russian Federation (state contract No. 16.512.11.2193) and RFBR (grants No. 11-04-01004_а and No. 11-04-01586_а).Работа поддержана ФЦП Минобрнауки РФ (государственный контракт № 16.512.11.2193) и РФФИ (гранты № 11-04-01004_а и №11-04-01586_а).1. Cara A., Guarnaccia F., Reitz M.S. Jr., Gallo R.C., Lori F. // Virology. 1995. V. 208. P. 242-248.2. Marcelin A.G., Ceccherini-Silberstein F., Perno C.F., Calvez V. // Curr. Opin. HIV AIDS. 2009. V. 4. P. 531-537.3. FDA approves raltegravir tablets. // AIDS Patient Care STDS. 2007. V. 21. № 11. P. 889.4. Cooper D.A., Steigbigel R.T., Gatell J.M., Rockstroh J.K., Katlama C., Yeni P., Lazzarin A., Clotet B., Kumar P.N., Eron J.E., et al. // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. № 4. P. 355-365.5. Korolev S.P., Agapkina Y.Y., Gottikh M.B. // Acta Naturae. 2011. V. 3. № 3. P. 12-28.6. Kobayashi M., Nakahara K., Seki T., Miki S., Kawauchi S., Suyama A., Wakasa-Morimoto C., Kodama M., Endoh T., Oosugi E., et al. // Antiviral Res. 2008. V. 80. № 2. P. 213-222.7. Keseru G.M., Makara G.M. // Nature Reviews Drug Discovery. 2009. V. 8. P. 203-212.8. Johnson B.C., Metifiot M., Pommier Y., Highes S.H. Antimicrob. Agents Chemother. 2012. V. 56. P. 411-419.9. Ma K., Wang P., Fu W., Wan X., Zhou L., Chu Y., Ye D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. V. 21. № 22. P. 6724-6727.10. Ko G.M., Reddy A.S., Garg R., Kumar S., Hadaegh A.R. // Curr. Comput. Aided Drug Des. 2012. V. 8. № 4. P. 255-270.11. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Probabilistic approach in activity prediction. In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Eds. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing. 2008. P. 182-216.12. Filimonov D.A., Poroikov V.V. // Rus. Khim. Zhurn. 2006. V. 50. № 2. P. 66-75.13. Akimov D.V., Filimonov D.A., Prikazchikova T.A., Gottikh M.B., Poroikov V.V. // Biomed. Khim. 2005. V. 51. № 3. P. 335-340.14. Druzhilovsky D.S., Filimonov D.A., Liao C., Peach M., Nicklaus M., Poroikov V.V. Biochemistry (Moscow) Supplemental Series B. Biomedical Chemistry. 2010. V. 4. №1. P. 59-67.15. Summa V., Petrocchi A., Bonelli F., Crescenzi B., Donghi M., Ferrara M., Fiore F., Gardelli C., Gonzalez Paz O., Hazuda D.J., et al. // J. Med. Chem. 2008. V. 51. № 18. P. 5843-5855.16. http://www.schrodinger.com/products/14/17/17. Handzlik J., Bajda M., Zygmunt M., Maciąg D., Dybała M., Bednarski M., Filipek B., Malawska B., Kieć-Kononowicz K. // Bioorg. Med. Chem. 2012. V. 20. № 7. P. 2290-2303.18. Shukla S., Kumar P., Das N., Moorthy N.S., Shrivastava S.K., Trivedi P., Srivastava R.S. // Med Chem. 2012. V. 8. № 5. 834-845.19. Ghose A.K., Herbertz T., Hudkins R.L., Dorsey B.D., Mallamo J.P. // ACS Chem. Neurosci. 2012. V. 3. № 1. 50-68.20. Ghosh P.B., Whitehouse M.W. // J. Med. Chem. 1968. V. 11. P. 305-311.21. Ghosh P.B. // J. Chem. Soc. B. 1968. P. 334-338.22. Terrier F., Croisat D., Chatrousse A.-P., Pouet M.-J., Halle J.-C., Jacob G. // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 3684-3689.23. Zatsepin T.S., Kachlova A.V., Romanova E.A., Stetsenko D.A., Gait M.J., Oretskaya T.S. Russian J. Bioorg. Chem. 2001. V. 27. №1. P. 39-44.24. Leh H., Brodin P., Bischerour J., Deprez E., Tauc P., Brochon J.-C., LeCam E., Coulaud D., Auclair C., Mouscadet J.-F. // Biochemistry. 2000. V. 39. P. 9285-9294.25. Malet I., Delelis O., Valantin M.A., Montes B., Soulie C., Wirden M., Tchertanov L., Peytavin G., Reynes J., Mouscadet J-F., et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2008. V. 52. № 4. P. 1351-1358.26. FDA approves new 4-drug once-a-day HIV treatment // AIDS Policy Law. 2012. V. 27. № 11: 1.27. Delelis, O., Malet, I., Na, L., Tchertanov, L., Calvez, V., Marcelin, A.G., Subra, F., Deprez, E., Mouscadet, J.-F. // Nucleic Acids Res. 2009. V. 37. P. 1193-1201.28. Hare S., Vos A.M., Clayton R.F., Thuring J.W., Cummings M.D., Cherepanov P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. P. 20057-20062.29. Quashie P.K., Sloan R.D., Wainberg M.A. // BMC Med. 2012. V. 10:3430. Puras Lutzke R.A., Vink C., Plasterk R.H. // Nucleic Acids Res. 1994. V. 22. № 20. P. 4125-4131.31. Smolov M., Gottikh M., Tashlitskii V., Korolev S., Demidyuk I., Brochon J-C., Mouscadet J.-F., Deprez E. // FEBS J. 2006. V. 273. P. 1137-1151.32. Michel F., Crucifix C., Granger F., Eiler S., Mouscadet J.-F., Korolev S., Agapkina J., Ziganshin R., Gottikh M., Nazabal A., et al. // EMBO J. 2009. V. 28. P. 980-991.33. Krishnan L., Li X., Naraharisetty H.L., Hare S., Cherepanov P., Engelman A. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2010. V. 107. № 36. P. 15910-15915.34. Johnson A.A., Marchand C., Patil S.S., Costi R., Di Santo R., Burke T.R.-Jr., Pommier Y. // Mol. Pharmacol. 2007. V. 71. № 3. P. 893-901.35. Korolev S.P., Tashlitskii V.N., Smolov M.A., Gromyko A.V., Zhuze A.L., Agapkina Yu.Yu., Gottikh M.B. HIV-1 integrase inhibition by dimeric bisbenzimidazoles with different spacers. // Russian J. Mol. Biol. 2010. V. 44. №4. P. 718-727.36. Neamati N., Lin Z., Karki R.G., Orr A., Cowansage K., Strumberg D., Pais G.C., Voigt J.H., Nicklaus M.C., Winslow H.E., et al. // J. Med. Chem. 2002. V. 45. №. 26. P. 5661-5670.37. http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/i/isentress/isentress_pi.pdf38. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000860/WC500037408.pdf