Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1060410.32607/20758251-2013-5-2-90-99Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleIdentification of Novel IGF1R Kinase Inhibitors by Molecular Modeling and High-Throughput ScreeningИдентификация новых ингибиторов киназной активности IGF1R методами молекулярного моделирования и высокоэффективного скринингаMorievR.МоревР.
Ukraine
s.zozulya@enamine.netVasylchenkoO.ВасильченкоO.
Ukraine
s.zozulya@enamine.netPlatonovM.ПлатоновM.
Ukraine
s.zozulya@enamine.netGrygorenkoO.ГригоренкоO.
Ukraine
s.zozulya@enamine.netVolkovaK.ВолковаK.
Ukraine
s.zozulya@enamine.netZozulyaS.ЗозуляС.
Ukraine
s.zozulya@enamine.netEnamine LtdЕнаминKyiv National Taras Shevchenko UniversityKиевский национальный университет им. Тараса Шевченко1506201352VOL 5, NO2 (2013)ТОМ 5, №2 (2013)909917012020Copyright ©; 2013, Moriev R., Vasylchenko O., Platonov M., Grygorenko O., Volkova K., Zozulya S.Copyright ©; 2013, Морев Р., Васильченко O., Платонов M., Григоренко O., Волкова K., Зозуля С.2013Moriev R., Vasylchenko O., Platonov M., Grygorenko O., Volkova K., Zozulya S.Морев Р., Васильченко O., Платонов M., Григоренко O., Волкова K., Зозуля С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10604

The aim of this study was to identify small molecule compounds that inhibit the kinase activity of the IGF1 receptor and represent novel chemical scaffolds, which can be potentially exploited to develop drug candidates that are superior to the existing experimental anti-IGF1R therapeuticals. To this end, targeted compound libraries were produced by virtual screening using molecular modeling and docking strategies, as well as the ligand-based pharmacophore model. High-throughput screening of the resulting compound sets in a biochemical kinase inhibition assay allowed us to identify several novel chemotypes that represent attractive starting points for the development of advanced IGF1R inhibitory compounds.

Проведен поиск низкомолекулярных ингибиторов киназной активности рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R), представленных новыми хемотипами, которые могут быть использованы для создания лекарственных средств, превосходящих известные экспериментальные блокаторы IGF1R. С помощью виртуального скрининга c использованием методов молекулярного моделирования и докинга, а также лиганд-ориентированного фармакофорного подхода созданы фокусированные библиотеки веществ. Способность отобранных в результате молекулярного моделирования соединений ингибировать активность IGF1R-киназы проверена экспериментально с использованием высокоэффективного биохимического скрининга. Найдены новые хемотипы ингибиторов IGF1R, которые могут стать основой для разработки высокоэффективных терапевтических средств, подавляющих активность IGF1R.

IGF1 receptortyrosine kinase inhibitoranti-cancer drug candidatehigh-throughput screeningvirtual screeningрецептор инсулиноподобного фактора роста-1ингибитор киназной активностипротивоопухолевые средствавысокоэффективный скринингвиртуальный скрининг[1] Pollak M.N., Schernhammer E.S., Hankinson S.E. // Nat. Rev. Cancer 2004, V.4, P.505-518[2] Pollak M. // Nat. Rev. Cancer 2008, V.8, P.915-928[3] Khandwala H.M., McCutcheon I.E., Flybjerg A., Friend K.E. // Endocrine Reviews 2000, V.21, №3, P.215-244[4] López-Calderero I., Sánchez Chávez E., García-Carbonero R. // Clin. Transl. Oncol. 2010, V.12, P.326-338[5] Buck E., Mulvihill M. // Expert Opin. Investig. Drugs 2011, V.20, №4, P.605-621[6] Belfiore A., Frasca F., Pandini G., Sciacca L., Vigneri R. // Endocrine Reviews 2009, V.30, №6, P.586-623[7] Pollak M. // Nat. Rev. Cancer 2012, V.12, P.159-169[8] Buck E., Gokhale P.C., Koujak S., Brown E., Eyzaguirre A., Tao N., Rosenfeld-Franklin M., Lerner L., Chiu M.I., Wild R. // Mol Cancer Ther. 2010, V.9, №10, P.2652-2654[9] Ludwig J.A., Lamhamedi-Cherradi S-E., Lee H-Y., Naing A., Benjamin R. // Cancers. 2011, V.104, №3, P.3029-3054[10] Yee D. // JNC I J. Natl. Cancer. Inst. 2012, V.104, №13, P.975-981[11] McMartin C., Bohacek R. J. // Comput.-Aided Mol. Des. 1997, V.11, №4, P.333-344[12] Zhang J., Chung T.D., Oldenburg K.R. // J. Biomol. Screen. 1999, V.4, P.67-73[13] Lineweaver H., Burk B. // J. Am. Chem. Soc. 1934, V.56, №3, P.658-666[14] Chuprina A., Lukin O., Demoiseaux R., Buzko A., Shivanyuk A. J. // Chem. Inf. Model. 2010, V.50, P.470-479[15] Heinrich T., Grodler U., Bottcher H., Blaukat A., Shutes A. // ACS Med. Chem. Lett. 2010, V.1, P.199-203[16] Munshi S., Kornienko M., Hall D.L., Reid J.C., Waxman L., Stirdivant S.M., Darke P.L., Kuo L.C. // J. Biol. Chem. 2002, V.277, P.38797-38802[17] Li W., Favelyukis S., Yang J., Zeng Y., Yu J., Gangjee A., Miller W.T. // Biochem. Pharmacol. 2004, V.68, P.145-154[18] Warren G.L., Andrews C.W., Capelli A.M., Clarke B., LaLonde J., Lambert M.H., Lindvall M., Nevins N., Semus S.F., Senger S. // J. Med. Chem. 2006, V.49, №20, P.5912-5931[19] Steiner L., Blum G., Friedmann Y., Levitzki A. // Eur. J. Pharmacol. 2007, V.562, №1-2, P.1-11[20] Li H., Totoritis R.D., Lor L.A., Schwartz B., Caprioli P., Jurewicz A.J., Zhang G. // Assay Drug Dev. Technol. 2009, V.7, №6, P.598-605[21] Gable K.L., Maddux B.A., Penaranda C., Zavodovskaya M., Campbell M.J., Lobo M., Robinson L., Schow S., Kerner J.A., Goldfine I.D. // Mol. Cancer Ther. 2006, V.5, №4, P.1079-1086[22] Blum G., Gazit A., Levitzki A. // Biochemistry 2000, V.39, №51, P.15705-15712[23] Chene P., Hau J.C., Blechschmidt A., Fontana P., Bohn J., Zimmermann C., De Pover A., Erdmann D. // Open Enz. Inhib. J. 2010, V.3, №1, P.27-37