Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1059110.32607/20758251-2013-5-2-19-39ReviewsОбзорыResearch ArticleBlood Clotting Factor VIII: From Evolution to TherapyФактор свертывания крови VIII – от эволюции к терапииOrlovaN. A.ОрловаН. A.
Russian Federation
ptichman@gmail.comKovnirS. V.КовнирС. В.
Russian Federation
ptichman@gmail.comVorobievI. I.ВоробьевИ. И.
Russian Federation
ptichman@gmail.comGabibovA. G.ГабибовA. Г.
Russian Federation
ptichman@gmail.comVorobievA. I.ВоробьевA. И.
Russian Federation
ptichman@gmail.comCenter “Bioengineering”, Russian Academy of SciencesЦентр «Биоинженерия» РАНShemyakin and Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНResearch Center for Hematology, Ministry of Health and Social Development of the Russian FederationГематологический научный центр Минздравсоцразвития РФ1506201352VOL 5, NO2 (2013)ТОМ 5, №2 (2013)193917012020Copyright ©; 2013, Orlova N.A., Kovnir S.V., Vorobiev I.I., Gabibov A.G., Vorobiev A.I.Copyright ©; 2013, Орлова Н.A., Ковнир С.В., Воробьев И.И., Габибов A.Г., Воробьев A.И.2013Orlova N.A., Kovnir S.V., Vorobiev I.I., Gabibov A.G., Vorobiev A.I.Орлова Н.A., Ковнир С.В., Воробьев И.И., Габибов A.Г., Воробьев A.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10591

Recombinant blood clotting factor VIII is one of the most complex proteins for industrial manufacturing due to the low efficiency of its gene transcription, massive intracellular loss of its proprotein during post-translational processing, and the instability of the secreted protein. Improvement in hemophilia A therapy requires a steady increase in the production of factor VIII drugs despite tightening standards of product quality and viral safety. More efficient systems for heterologous expression of factor VIII can be created on the basis of the discovered properties of its gene transcription, post-translational processing, and behavior in the bloodstream. The present review describes the deletion variants of factor VIII protein with increased secretion efficiency and the prospects for the pharmaceutical development of longer acting variants and derivatives of factor VIII.

Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII является одним из самых сложных для промышленного получения белков вследствие низкой эффективности транскрипции его гена, потери большей части полипептида фактора VIII при посттрансляционном процессинге в клетках и нестабильности секретированного белка. Улучшение медицинской помощи больным гемофилией А предполагает постоянное увеличение производства препаратов фактора VIII при повышающихся требованиях к качеству и вирусной безопасности конечного продукта. Более эффективные системы биосинтеза фактора VIII могут быть разработаны с учетом обнаруженных особенностей транскрипции гена фактора VIII в гетерологичных системах, посттрансляционного процессинга и циркуляции зрелого фактора VIII в кровотоке. В обзоре рассмотрены делеционные варианты фактора VIII, секретируемые культивируемыми клетками млекопитающих с большей эффективностью, а также перспективные способы получения лекарственных препаратов фактора VIII пролонгированного действия.

blood clotting factor VIIIhemophilia Aheterologous protein expression systemsфактор свертывания крови VIIIгемофилия Агетерологичные системы экспрессии рекомбинантных белковAntonarakis S.E., Kazazian H.H., Tuddenham E.G. // Hum. Mutat. 1995, V.5, №1, P.1-22Kemball-Cook G., Haemophilia A. // A Mutation Database // University College London 1994Payne A.B., Miller C.H., Kelly F.M., Michael Soucie J., Craig Hooper W. // Hum. Mutat. 2013, V.34, №2, P.2382-2391Blumel J., Schmidt I., Effenberger W., Seitz H., Willkommen H., Brackmann H.H., Lower J., Eis-Hubinger A.M. // Transfusion 2002, V.42, №11, P.1473-1481Yokozaki S., Fukuda Y., Nakano I., Katano Y., Toyoda H., Takamatsu J. // Blood 1999, V.94, №10, P.3617Evatt B.L. // Haemophilia 1998, V.4, №4, P.628-633Brooks A.R., Harkins R.N., Wang P., Qian H.S., Liu P., Rubanyi G.M. // The Journal of Gene Medicine 2004, V.6, №4, P.395-404Kim M., O’Callaghan P.M., Droms K.A., James D.C. // Biotechnol. Bioengin. 2011, V.108, №10, P.2434-2446Sabatino D.E., Nichols T.C., Merricks E., Bellinger D.A., Herzog R.W., Monahan P.E. // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2012, V.105, P.151-209Gitschier J., Wood W.I., Goralka T.M., Wion K.L., Chen E.Y., Eaton D.H., Vehar G.A., Capon D.J., Lawn R.M. // Nature 1984, V.312, №5992, P.326-330Toole J.J., Knopf J.L., Wozney J.M., Sultzman L.A., Buecker J.L., Pittman D.D., Kaufman R.J., Brown E., Shoemaker C., Orr E.C. // Nature 1984, V.312, №5992, P.342-347Cho M.S., Tran V.M. // Virology 1993, V.94, №2, P.838-842Dunne M.J., Kane C., Shepherd R.M., Sanchez J.A., James R.F., Johnson P.R., Aynsley-Green A., Lu S., Clement J.P. // N. Engl. J. Med. 1997, V.336, №10, P.73-706Stel H.V., van der Kwast T.H., Veerman E.C. // Nature 1983, V.303, №5917, P.530-532Do H., Healey J.F., Waller E.K., Lollar P. // J. Biol. Chem. 1999, V.274, №28, P.19587-19592Hollestelle M.J., Thinnes T., Crain K., Stiko A., Kruijt J.K., van Berkel T.J., Loskutoff D.J., van Mourik J.A. // Thromb. Haemost 2001, V.86, №3, P.855-861Vehar G.A., Keyt B., Eaton D., Rodriguez H., O’Brien D.P., Rotblat F., Oppermann H., Keck R., Wood W.I., Harkins R.N. // Nature 1984, V.312, №5992, P.337-342Wood W.I., Capon D.J., Simonsen C.C., Eaton D.L., Gitschier J., Keyt B., Seeburg P.H., Smith D.H., Hollingshead P., Wion K.L. // Nature 1984, V.312, №5992, P.330-337Kjalke M., Heding A., Talbo G., Persson E., Thomsen J., Ezban M. // Eur. J. Biochem 1995, V.234, №3, P.773-779Donath M.J., Lenting P.J., van Mourik J.A., Mertens K. // Eur. J. Biochem 1996, V.240, №2, P.365-372Colman R.W. // Hemostasis аnd Thrombosis: Basic Principles аnd Clinical Practice. // Baltimore:Lippincott Williams & Wilkins. 2012, P.1578Lenting P.J., van Mourik J.A., Mertens K. // Blood. 1998, V.92, №11, P.3983-3996Andrew P.J., Auer M., Lindley I.J., Kauffmann H.F., Kungl A.J. // FEBS Lett. 1997, V.408, №3, P.319-323Pemberton S., Lindley P., Zaitsev V., Card G., Tuddenham E.G., Kemball-Cook G. // Blood. 1997, V.89, №7, P.2413-2421McCune J.S., Liles D., Lindley C. // Pharmacotherapy. 1997, V.17, №4, P.822-826Garrigues C., Loubiere P., Lindley N.D., Cocaign-Bousquet M. // Journal of Bacteriology 1997, V.179, №17, P.5282-5287Harvey M.J., Cauvin A., Dale M., Lindley S., Ballabio R. // J. Small Anim. Pract. 1997, V.38, №8, P.336-339Molinari M., Calanca V., Galli C., Lucca P., Paganetti P. // Science 2003, V.299, №5611, P.1397-1400Liu M. L., Shen B.W., Nakaya S., Pratt K.P., Fujikawa K., Davie E.W., Stoddard B.L., Thompson A.R. // Blood 2000, V.96, №3, P.979-987Larocca D., Peterson J.A., Urrea R., Kuniyoshi J., Bistrain A.M., Ceriani R.L. // Cancer Research 1991, V.51, №18, P.1994-4998Lin L., Huai Q., Huang M., Furie B., Furie B.C. // J. Mol. Biol. 2007, V.371, №3, P.717-724Johnson J.D., Edman J.C., Rutter W.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993, V.90, №12, P.5677-5681Stubbs J.D., Lekutis C., Singer K. L., Bui A., Yuzuki D., Srinivasan U., Parry G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990, V.87, №21, P.8417-8421Shima M., Scandella D., Yoshioka A., Nakai H., Tanaka I., Kamisue S., Terada S., Fukui H. // Thromb. Haemost. 1993, V.69, №3, P.240-246Elder B., Lakich D., Gitschier J. // Genomics. 1993, V.16, №2, P.374-379Pittman D.D., Alderman E.M., Tomkinson K.N., Wang J.H., Giles A.R., Kaufman R.J. // Blood. 1993, V.81, №11, P.2925-2935Pittman D.D., Marquette K.A., Kaufman R.J. // Blood. 1994, V.84, №12, P.4214-4225Cho M.S., Yee H., Brown C., Jeang K.T., Chan S. // Cytotechnology. 2001, V.37, №1, P.23-30Wakabayashi H., Koszelak M.E., Mastri M., Fay P.J. // Biochemistry. 2001, V.40, №34, P.10293-10300Tagliavacca L., Moon N., Dunham W.R., Kaufman R.J. // J. Biol. Chem. 1997, V.272, №43, P.27428-27434Ngo J.C., Huang M., Roth D.A., Furie B. C., Furie B. // Structure. 2008, V.16, №4, P.597-606Shen B.W., Spiegel P.C., Chang C.H., Huh J.W., Lee J.S., Kim J., Kim Y.H., Stoddard B.L. // Blood. 2008, V.111, №3, P.1240-1247Fay P.J. // Arch. Biochem. Biophys. 1998, V.262, №2, P.525-531ise R.J., Dorner A.J., Krane M., Pittman D.D., Kaufman R.J. // J. Biol. Chem. 1991, V.266, №32, P.21948-21955Wakabayashi H., Schmidt K.M., Fay P.J. // Biochemistry. 2002, V.41, №26, P.8485-8492Wakabayashi H., Zhen Z., Schmidt K.M., Fay P.J. // Biochemistry. 2003, V.42, №1, P.145-153Mukhopadhyay C.K., Mazumder B., Lindley P.F., Fox P.L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997, V.94, №21, P.11546-11551Wakabayashi H., Freas J., Zhou Q., Fay P.J. // J. Biol. Chem. 2004, V.279, №13, P.12677-12684Kaufman R.J., Wasley L.C., Dorner A.J. // J. Biol. Chem. 1998, V.263, №13, P.6352-6362Pipe S.W., Morris J.A., Shah J., Kaufman R.J. // J. Biol. Chem. 1998, V.273, №14, P.8537-8544Malhotra J.D., Miao H., Zhang K., Wolfson A., Pennathur S., Pipe S.W., Kaufman R.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008, V.105, №47, P.18525-18530Selvaraj S.R., Scheller A.N., Miao H.Z., Kaufman R.J., Pipe S.W. // J. Thromb. Haemost. 2012, V.10, №1, P.107-115Hagiwara M., Nagata K. // Antioxid. Redox Signal. 2012, V.16, №10, P.1119-1128Liles D., Landen C.N., Monroe D.M., Lindley C.M., Read M.S., Roberts H.R., Brinkhous K.M. // Thromb. Haemost. 1997, V.77, №5, P.944-948Malhi H., Kaufman R.J. // J. Hepatol. 2011, V.54, №4, P.795-809Dorner A.J., Wasley L.C., Kaufman R.J. // J. Biol. Chem. 1989, V.264, №34, P.20602-20607Brown H.C., Gangadharan B., Doering C.B. // J. Biol. Chem. 2011, V.286, №27, P.24451-24457Murphy M.E., Lindley P.F., Adman E.T. // Protein Sci. 1997, V.6, №4, P.761-770Swaroop M., Moussalli M., Pipe S.W., Kaufman R.J. // J. Biol. Chem. 1997, V.272, №39, P.24121-24124Tagliavacca L., Wang Q., Kaufman R.J. // Biochemistry. 2000, V.39, №8, P.1973-1981Moussalli M., Pipe S.W., Hauri H.P., Nichols W.C., Ginsburg D., Kaufman R.J. // J. Biol. Chem. 1999, V.274, №46, P.32539-32542Zakas P.M., Gangadharan B., Almeida-Porada G., Porada C.D., Spencer H.T., Doering C.B. // PLoS One. 2012, V.7, №11, P.e49481Nogami K., Wakabayashi H., Schmidt K., Fay P.J. // J. Biol. Chem. 2003, V.278, №3, P.1634-1641Zhang B., McGee B., Yamaoka J.S., Guglielmone H., Downes K.A., Minoldo S., Jarchum G., Peyvandi F., de Bosch N.B., Ruiz-Saez A. // Blood. 2006, V.17, №5, P.1903-1907Fay P.J., Smudzin T.M. // J. Biol. Chem. 1992, V.267, №19, P.13246-13250White G.C. 2nd, McMillan C.W., Kingdon H.S., Shoemaker C.B. // N. Engl. J. Med. 1989, V.320, №3, P.166-170Lee D.C., Miller J.L., Petteway S.R., Jr. // Haemophilia 2002, V.8, №suppl 2, P.6-9Yoshioka A. // Textbook of Hemophilia. // New York:Wiley- Blackwell 2010, P.146-152Zhang B., Kaufman R.J., Ginsburg D. // J. Biol. Chem. 2005, V.280, №27, P.25881-25886Jankowski M.A., Patel H., Rouse J.C., Marzilli L.A., Weston S.B., Sharpe P.J. // Haemophilia. 2007, V.13, №1, P.30-37Regan L.M., O’Brien L.M., Beattie T.L., Sudhakar K., Walker F.J., Fay P.J. // J. Biol. Chem. 1996, V.271, №8, P.3982-3987Nivitchanyong T., Martinez A., Ishaque A., Murphy J.E., Konstantinov K., Betenbaugh M.J., Thrift J. // Biotechnology and Bioengineering 2007, V.98, №4, P.825-841Nogami K., Wakabayashi H., Fay P.J. // J. Biol. Chem. 2003, V.278, №19, P.16502-16509Leyte A., van Schijndel H.B., Niehrs C., Huttner W.B., Verbeet M.P., Mertens K., van Mourik J.A. // J. Biol. Chem. 1991, V.266, №2, P.740-746Higuchi M., Wong C., Kochhan L., Olek K., Aronis S., Kasper C.K., Kazazian H.H., Jr., Antonarakis S.E. // Genomics. 1990, V.6, №1, P.65-71Michnick D.A., Pittman D.D., Wise R.J., Kaufman R.J. // J. Biol. Chem. 1994, V.269, №31, P.2095-2102Adamson R. // Ann. Hematol. 1994, V.68, №Suppl3, P.S9-14Leyte A., Verbeet M.P., Brodniewicz-Proba T., van Mourik J.A., Mertens K. // Biochem. J. 1989, V.257, №3, P.679-683Saenko E.L., Scandella D. // J. Biol. Chem. 1997, V.272, №29, P.18007-18014Jacquemin M., Benhida A., Peerlinck K., Desqueper B., Vander Elst L., Lavend’homme R., d’Oiron R., Schwaab R., Bakkus M., Thielemans K. // Blood. 2000, V.95, №1, P.156-163Hamer R.J., Koedam J.A., Beeser-Visser N.H., Sixma J.J. // Eur. J. Biochem. 1987, V.167, №2, P.253-259Hill-Eubanks D.C., Lollar P. // J. Biol. Chem. 1990, V.265, №29, P.17854-17858Koedam J.A., Hamer R.J., Beeser-Visser N.H., Bouma B.N., Sixma J.J. // Eur. J. Biochem. 1990, V.189, №2, P.229-234Koedam J.A., Meijers J.C., Sixma J.J., Bouma B.N. // J. Clin. Invest. 1998, V.82, №4, P.1236-1243Fay P.J., Coumans J.V., Walker F.J. // J. Biol. Chem. 1991, V.266, P.2172-2177Nogami K., Shima M., Nishiya K., Hosokawa K., Saenko E.L., Sakurai Y., Shibata M., Suzuki H., Tanaka I., Yoshioka A. // Blood. 2002, V.99, №11, P.3993-3998Nesheim M., Pittman D.D., Giles A.R., Fass D.N., Wang J.H., Slonosky D., Kaufman R.J. // J. Biol. Chem. 1991, V.266, №27, P.17815-17820Cho M.S., Yee H., Brown C., Mei B., Mirenda C., Chan S. // Biotechnol. Prog. 2003, V.19, №1, P.229-232Gilbert G.E., Drinkwater D., Barter S., Clouse S.B. // J. Biol. Chem. 1992, V.267, №22, P.15861-15868Gilles J.G., Jacquemin M.G., Saint-Remy J.M. // Thromb. Haemost. 1997, V.78, №1, P.641-646Franchini M., Lippi G. // Blood. 2008, V.112, №2, P.250-255Tuddenham E.G., McVey J.H. // Haemophilia. 1998, V.4, №4, P.543-545Gouw S.C., van den Berg H.M., Oldenburg J., Astermark J., de Groot P.G., Margaglione M., Thompson A.R., van Heerde W., Boekhorst J., Miller C.H., le Cessie S., van den Bom J.G. // Blood. 2012, V.119, №12, P.2922-2934Towfighi F., Gharagozlou S., Sharifian R.A., Kazemnejad A., Esmailzadeh K., Managhchi M.R., Shokri F. // Acta Haematol 2005, V.114, №2, P.84-90Green D. // Haemophilia. 2011, V.17, №6, P.831-838Lacroix-Desmazes S., Moreau A., Sooryanarayana I.O., Bonnemain C., Stieltjes N., Pashov A., Sultan Y., Hoebeke J., Kazatchkine M.D., Kaveri S.V. // Nat. Med. 1999, V.5, №9, P.1044-1047Lacroix-Desmazes S., Bayry J., Misra N., Horn M.P., Villard S., Pashov A., Stieltjes N., d’Oiron R., Saint-Remy J.M., Hoebeke J. // N. Engl. J. Med. 2002, V.346, №9, P.662-667Lenting P.J., Donath M.J., van Mourik J.A., Mertens K. // J. Biol. Chem. 1994, V.269, №10, P.7150-7155Duffy E.J., Parker E.T., Mutucumarana V.P., Johnson A.E., Lollar P. // J. Biol. Chem. 1992, V.267, №24, P.17006-17011Curtis J.E., Helgerson S.L., Parker E.T., Lollar P. // J. Biol. Chem. 1994, V.268, №8, P.6246-6251Bovenschen N., Boertjes R.C., van Stempvoort G., Voorberg J., Lenting P.J., Meijer A. B., Mertens K. // J. Biol. Chem. 2003, V.278, №11, P.9370-9377Gilbert G.E., Furie B.C., Furie B. // J. Biol. Chem. 1990, V.265, №2, P.815-822Kemball-Cook G., Barrowcliffe T.W. // Thromb. Res. 1992, V.67, №1, P.57-71Cho M.S., Chan S.Y. // Vectors having terminal repeat sequence of Epstein-Barr virus // Patent of USA № 6180108 2001Saenko E.L., Scandella D., Yakhyaev A.V., Greco N.J. // J. Biol. Chem. 1998, V.273, №43, P.27918-27926Arai M., Scandella D., Hoyer L.W. // J. Clin. Invest. 1989, V.83, №6, P.1978-1984Eaton D., Rodriguez H., Vehar G.A. // Biochemistry. 1986, V.25, №2, P.505-512Lollar P., Knutson G.J., Fass D.N. // Biochemistry. 1985, V.24, №27, P.8056-8064Fay P.J., Haidaris P.J., Smudzin T.M. // J. Biol. Chem. 1991, V.266, №14, P.8957-8962Hockin M.F., Jones K.C., Everse S.J., Mann K.G. // J. Biol. Chem. 2002, V.277, №21, P.18322-18333Saenko E.L., Yakhyaev A.V., Mikhailenko I., Strickland D.K., Sarafanov A.G. // J. Biol. Chem. 1999, V.274, №53, P.37685-37692Lenting P.J., Neels J.G., van den Berg B.M., Clijsters P.P., Meijerman D.W., Pannekoek H., van Mourik J.A., Mertens K., van Zonneveld A.J. // J. Biol. Chem. 1999, V.274, №34, P.23734-23739Turecek P.L., Schwarz H.P., Binder B.R. // Blood. 2000, V.95, №11, P.3637-3638Sarafanov A.G., Ananyeva N.M., Shima M., Saenko E.L. // J. Biol. Chem. 2001, V.276, №15, P.11970-11979Schwartz R.S., Abildgaard C.F., Aledort L.M., Arkin S., Bloom A.L., Brackmann H.H., Brettler D.B., Fukui H., Hilgartner M.W., Inwood M.J. // N. Engl. J. Med. 1990, V.323, №26, P.1800-1805Josephson C.D., Abshire T. // Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2004, V.2, №7, P.441-446Gomperts E., Lundblad R., Adamson R. // Transfus. Med. Rev. 1992, V.6, №4, P.247-251Toole J.J., Pittman D.D., Orr E.C., Murtha P., Wasley L.C., Kaufman R.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986, V.83, №16, P.5939-5942Lind P., Larsson K., Spira J., Sydow-Backman M., Almstedt A., Gray E., Sandberg H. // Eur. J. Biochem. 1995, V.232, №1, P.19-27Sandberg H., Almstedt A., Brandt J., Gray E., Holmquist L., Oswaldsson U., Sebring S., Mikaelsson M. // Thromb. Haemost. 2001, V.85, №1, P.93-100Meulien P., Faure T., Mischler F., Harrer H., Ulrich P., Bouderbala B., Dott K., Sainte Marie M., Mazurier C., Wiesel M. L. // Protein Eng. 1988, V.2, №4, P.301-306Eaton D.L., Wood W.I., Eaton D., Hass P.E., Hollingshead P., Wion K., Mather J., Lawn R.M., Vehar G.A., Gorman C. // Biochemistry. 1986, V.25, №26, P.8343-8347Yonemura H., Sugawara K., Nakashima K., Nakahara Y., Hamamoto T., Mimaki I., Yokomizo K., Tajima Y., Masuda K., Imaizumi A. // Protein Eng. 1993, V.6, №6, P.669-674Kolind M.P., Norby P.L., Flintegaard T.V., Berchtold M.W., Johnsen L.B. // J. Biotechnol. 2010, V.143, №3-4, P.198-204Thim L., Vandahl B., Karlsson J., Klausen N.K., Pedersen J., Krogh T.N., Kjalke M., Petersen J.M., Johnsen L.B., Bolt G., Norby P.L., Steenstrup T.D. // Haemophilia. 2010, V.16, №2, P.349-359Sandberg H., Kannicht C., Stenlund P., Dadaian M., Oswaldsson U., Cordula C., Walter O. // Thromb. Res. 2012, V.130, №5, P.808-817Miao H.Z., Sirachainan N., Palmer L., Kucab P., Cunningham M.A., Kaufman R.J., Pipe S.W. // Blood. 2004, V.103, №9, P.3412-3419Krishnan S., Kolbe H.V., Lepage P., Faure T., Sauerwald R., de la Salle H., Muller C., Bihoreau N., Paolantonacci P., Roitsch C. // Eur. J. Biochem. 1991, V.195, №3, P.637-644Esmon P.C., Kuo H.S., Fournel M.A. // Blood. 1990, V.76, №8, P.1593-1600Herlitschka S.E., Schlokat U., Falkner F.G., Dorner F. // J. Biotechnol. 1998, V.61, №3, P.165-173Fatouros A., Osterberg T., Mikaelsson M. // Pharm. Res. 1997, V.14, №12, P.1679-1684Osterberg T., Fatouros A., Mikaelsson M. // Pharm. Res. 1997, V.14, №7, P.892-898Osterberg T., Fatouros A., Neidhardt E., Warne N., Mikaelsson M. // Semin. Hematol. 2001, V.38, №2, P.40-43Fijnvandraat K., Berntorp E., ten Cate J.W., Johnsson H., Peters M., Savidge G., Tengborn L., Spira J., Stahl C. // Thromb. Haemost. 1997, V.77, №2, P.298-302Eriksson R.K., Fenge C., Lindner-Olsson E., Ljungqvist C., Rosenquist J., Smeds A.L., ostlin A., Charlebois T., Leonard M., Kelley B.D., Ljungqvist A. // Semin. Hematol. 2001, V.38, №2, P.24-31Chun B.H., Park S.Y., Chung N., Bang W.G. // Biotechnol. Lett. 2003, V.25, №4, P.315-319Kelley B.D., Tannatt M., Magnusson R., Hagelberg S., Booth J. // Biotechnology and Bioengineering 2004, V.87, №3, P.400-412Lusher J.M., Lee C.A., Kessler C.M., Bedrosian C.L. // Haemophilia. 2003, V.9, №1, P.38-49Smith M.P., Giangrande P., Pollman H., Littlewood R., Kollmer C., Feingold J. // Haemophilia. 2005, V.11, №5, P.444-4551Recht M., Nemes L., Matysiak M., Manco-Johnson M., Lusher J., Smith M., Mannucci P., Hay C., Abshire T., O’Brien A., Hayward B., Udata C., Roth D.A., Arkin S. // Haemophilia. 2009, V.15, №4, P.869-880Gruppo R.A., Brown D., Wilkes M.M., Navickis R.J. // Haemophilia. 2004, V.10, №6, P.747-750Gruppo R.A., Brown D., Wilkes M.M., Navickis R.J. // Haemophilia. 2004, V.10, №5, P.449-451Morfini M., Cinotti S., Bellatreccia A., Paladino E., Gringeri A., Mannucci P.M. // J. Thromb. Haemost. 2003, V.1, №11, P.2283-2289Johnston A. // Ther. Drug Monit. 2012, V.34, №1, P.110-117Khrenov A.V., Ananyeva N.M., Saenko E.L. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2006, V.17, №5, P.379-388Lusher J.M. // Semin. Thromb. Hemost. 2002, V.28, №3, P.273-276Pollmann H., Externest D., Ganser A., Eifrig B., Kreuz W., Lenk H., Pabinger I., Schramm W., Schwarz T.F., Zimmermann R. // Haemophilia. 2007, V.13, №2, P.131-143Gouw S.C., van den Berg H.M., le Cessie S., van der Bom der J.G. // J. Thromb. Haemost. 2007, V.5, №7, P.1383-1390Aledort L.M., Navickis R.J., Wilkes M.M. // J. Thromb. Haemost. 2011, V.9, №11, P.2180-2192Lee C.A., Kessler C.M., Varon D., Martinowitz U., Heim M., Vermylen J. // Haemophilia. 1998, V.4, №4, P.538-542Martinowitz U., Bjerre J., Brand B., Klamroth R., Misgav M., Morfini M., Santagostino E., Tiede A., Viuff D. // Haemophilia. 2011, V.17, №6, P.854-859Mei B., Chen Y., Chen J., Pan C.Q., Murphy J.E. // Mol. Biotechnol. 2006, V.34, №2, P.165-178Lynch C.M., Israel D.I., Kaufman R.J., Miller A.D. // Hum. Gene Ther. 1993, V.4, №3, P.259-272Koeberl D.D., Halbert C.L., Krumm A., Miller A.D. // Hum. Gene Ther. 1995, V.6, №4, P.469-479Hoeben R.C., Fallaux F.J., Cramer S.J., van den Wollenberg D.J., van Ormondt H., Briet E., van der Eb A.J. // Blood. 1995, V.85, №9, P.2447-2454Fallaux F.J., Hoeben R.C., Cramer S.J., van den Wollenberg D.J., Briet E., van Ormondt H., van der Eb A.J. // Mol. Cell. Biol. 1996, V.16, №8, P.4264-4272Ward N.J., Buckley S.M., Waddington S.N., Vandendriessche T., Chuah M.K., Nathwani A.C., McIntosh J., Tuddenham E.G., Kinnon C., Thrasher A.J. // Blood. 2011, V.117, №3, P.798-807Roe S.M., Gormal C., Smith B.E., Baker P., Rice D., Card G., Lindley P. // Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 1997, V.53, №2, P.227-228Lindley E.J. // EDTNA ERC A J. 1997, V.23, №2, P.50-51Ishaque A., Thrift J., Murphy J.E., Konstantinov K. // Biotechnology and Bioengineering 2007, V.97, №1, P.144-155Li X., Gabriel D.A. // Biochemistry. 1997, V.36, №35, P.10760-10767Kolind M.P., Norby P.L., Berchtold M.W., Johnsen L.B. // J. Biotechnol. 2011, V.151, №4, P.357-362Levy J.H., Weisinger A., Ziomek C.A., Echelard Y. // Semin. Thromb. Hemost. 2011, V.27, №4, P.405-416Gil G.C., Velander W.H., van Cott K.E. // Glycobiology. 2008, V.18, №7, P.526-539Pipe S.W., Miao H., Butler S.P., Calcaterra J., Velander W.H. // J. Thromb. Haemost. 2011, V.9, №11, P.2235-2242hen C.M., Wang C.H., Wu S.C., Lin C.C., Lin S.H., Cheng W.T. // Transgenic Res. 2012, V.11, №3, P.257-268Chrenek P., Ryban L., Vetr H., Makarevich A.V., Uhrin P., Paleyanda R.K., Binder B.R. // Transgenic Res. 2007, V.16, №3, P.353-361Niemann H., Halter R., Carnwath J. W., Herrmann D., Lemme E., Paul D. // Transgenic Res. 1999, V.8, №3, P.234-247Paleyanda R.K., Velander W.H., Lee T.K., Scandella D.H., Gwazdauskas F.C., Knight J.W., Hoyer L.W., Drohan W.N., Lubon H. // Nat. Biotechnol. 1997, V.15, №10, P.971-975Dove A. // Nat. Biotechnol. 2000, V.18, №10, P.1045-1048Panno J. // Animal Cloning: The Science of Nuclear Transfer // New York:Facts on File 2004, P.176Rostin J., Smeds A.L., Akerblom E. // Bioconjug. Chem. 2000, V.11, №3, P.387-396Mei B., Pan C., Jiang H., Tjandra H., Strauss J., Chen Y., Liu T., Zhang X., Severs J., Newgren J., Chen J., Gu J.M., Subramanyam B., Fournel M.A., Pierce G.F., Murphy J.E. // Blood. 2010, V.116, №2, P.270-279Turecek P.L., Bossard M.J., Graninger M., Gritsch H., Hollriegl W., Kaliwoda M., Matthiessen P., Mitterer A., Muchitsch E.M., Purtscher M. // Hamostaseologie. 2012, V.32, P.S29-38Dumont J.A., Liu T., Low S.C., Zhang X., Kamphaus G., Sakorafas P., Fraley C., Drager D., Reidy T., McCue J. // Blood. 2012, V.119, №13, P.3024-3030Powell J.S., Josephson N.C., Quon D., Ragni M.V., Cheng G., Li E., Jiang H., Li L., Dumont J.A., Goyal J. // Blood. 2012, V.119, №13, P.3031-3037Pipe S.W. // Blood. 2010, V.116, №2, P.153-154Pipe S.W., Kaufman R.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, V.94, №22, P.11851-11856Greene T.K., Wang C., Hirsch J.D., Zhai L., Gewirtz J., Thornton M.A., Miao H. Z., Pipe S.W., Kaufman R.J., Camire R.M. // Blood. 2010, V.116, №26, P.6114-6122Gale A.J., Pellequer J.L. // J. Thromb. Haemost. 2003, V.1, №9, P.1966-1971Radtke K.P., Griffin J.H., Riceberg J., Gale A.J. // J. Thromb. Haemost. 2007, V.5, №1, P.102-108Wakabayashi H., Varfaj F., Deangelis J., Fay P.J. // Blood. 2008, V.112, №7, P.2761-2769Parker E.T., Healey J.F., Barrow R.T., Craddock H.N., Lollar P. // Blood. 2004, V.104, №3, P.704-710Barrow R.T., Healey J.F., Gailani D., Scandella D., Lollar P. // Blood. 2000, V.95, №2, P.564-568Toschi V. // Curr. Opin. Mol. Ther. 2010, V.12, №5, P.617-625Kempton C.L., Abshire T.C., Deveras R.A., Hoots W.K., Gill J.C., Kessler C.M., Key N.S., Konkle B.A., Kuriakose P., Macfarlane D.E. // Haemophilia. 2012, V.18, №5, P.798-804Milanov P., Ivanciu L., Abriss D., Quade-Lyssy P., Miesbach W., Alesci S., Tonn T., Grez M., Seifried E., Schuttrumpf J. // Blood. 2012, V.119, №2, P.602-611Kitazawa T., Igawa T., Sampei Z., Muto A., Kojima T., Soeda T., Yoshihashi K., Okuyama-Nishida Y., Saito H., Tsunoda H. // Nat. Med. 2012, V.18, №10, P.1570-1574