Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1055310.32607/20758251-2014-6-2-71-83Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleAnalysis of the Placental Tissue Transcriptome of Normal and Preeclampsia Complicated PregnanciesХарактеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсиейTrifonovaE. A.ТрифоноваЕ. А.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruGabidulinaT. V.ГабидулинаТ. В.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruErshovN. I.ЕршовН. И.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruSerebrovaV. N.СереброваВ. Н.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruVorozhishchevaA. Yu.ВорожищеваА. Ю.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruStepanovV. A.СтепановВ. А.
Russian Federation
vadim.stepanov@medgenetics.ruResearch Institute of Medical Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Medical SciencesНаучно-исследовательский институт медицинской генетики СО РАМНTomsk State UniversityТомский государственный университетSiberian State Medical University, Ministry of Health of the Russian FederationСибирский государственный медицинский университет Минздрава РФInstitute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesИнститут цитологии и генетики СО РАНCity Clinical Hospital № 1МЛПУ «Городская клиническая больница № 1»1506201462VOL 6, NO2 (2014)ТОМ 6, №2 (2014)718317012020Copyright ©; 2014, Trifonova E.A., Gabidulina T.V., Ershov N.I., Serebrova V.N., Vorozhishcheva A.Y., Stepanov V.A.Copyright ©; 2014, Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Ершов Н.И., Сереброва В.Н., Ворожищева А.Ю., Степанов В.А.2014Trifonova E.A., Gabidulina T.V., Ershov N.I., Serebrova V.N., Vorozhishcheva A.Y., Stepanov V.A.Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Ершов Н.И., Сереброва В.Н., Ворожищева А.Ю., Степанов В.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10553

Preeclampsia is one of the most severe gestational complications which is one of the leading causes of maternal and perinatal morbidity and mortality. A growth in the incidence of severe and combined forms of the pathology has been observed in recent years. According to modern concepts, inadequate cytotrophoblast invasion into the spiral arteries of the uterus and development of the ischemia-reperfusion syndrome in the placental tissue play the leading role in the development of preeclampsia, which is characterized by multipleorgan failure. In this regard, our work was aimed at studying the patterns of placental tissue transcriptome that are specific to females with PE and with physiological pregnancy, as well as identifying the potential promising biomarkers and molecular mechanisms of this pathology. We have identified 63 genes whose expression proved to differ significantly in the placental tissue of females with PE and with physiological pregnancy. A cluster of differentially expressed genes (DEG) whose expression level is increased in patients with preeclampsia includes not only the known candidate genes that have been identified in many other genome-wide studies (e.g., LEP, BHLHB2, SIGLEC6, RDH13, BCL6), but also new genes (ANKRD37, SYDE1, CYBA, ITGB2, etc.), which can be considered as new biological markers of preeclampsia and are of further interest. The results of a functional annotation of DEG show that the development of preeclampsia may be related to a stress response, immune processes, the regulation of cell-cell interactions, intracellular signaling cascades, etc. In addition, the features of the differential gene expression depending on preeclampsia severity were revealed. We have found evidence of the important role of the molecular mechanisms responsible for the failure of immunological tolerance and initiation of the pro-inflammatory cascade in the development of severe preeclampsia. The results obtained elaborate the concept of the pathophysiology of preeclampsia and contain the information necessary to work out measures for targeted therapy of this disease.

Преэклампсия (ПЭ) - одно из наиболее тяжелых гестационных осложнений, занимает ведущее место среди причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, причем в последние годы отмечается рост тяжелых и сочетанных форм данной патологии. Согласно современным представлениям в развитии ПЭ, которая характеризуется синдромом полиорганной недостаточности, ведущую роль играют нарушение инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии матки и формирование в плацентарной ткани синдрома ишемии-реперфузии. В связи с этим цель нашей работы состояла в изучении паттернов транскриптома плацентарной ткани, специфичных для женщин с ПЭ и с физиологическим течением беременности, а также в выявлении потенциальных перспективных биомаркеров и молекулярных механизмов развития данной патологии. Выявлены 63 гена, экспрессия которых статистически значимо различается в плацентарной ткани женщин с ПЭ и с физиологическим течением беременности. Кластер дифференциально экспрессирующихся генов (ДЭГ), уровень экспрессии которых повышен при ПЭ, содержит не только известные гены-кандидаты, выявленные ранее во многих зарубежных полногеномных исследованиях (к примеру, LEP, BHLHB2, SIGLEC6, RDH13, BCL6), но и новые гены (ANKRD37, SYDE1, CYBA, ITGB2 и др.), которые могут рассматриваться в качестве новых биологических маркеров ПЭ и представляют интерес для дальнейшего изучения. Результаты функциональной аннотации ДЭГ показывают, что с развитием ПЭ могут быть связаны реакция на стресс, иммунные процессы, регуляция межклеточных взаимодействий, внутриклеточные сигнальные каскады и др. Кроме того, выявлены особенности дифференциальной экспрессии генов, зависящие от степени тяжести ПЭ, получены доказательства важной роли молекулярных механизмов, обуславливающих нарушения иммунологической толерантности и запуск провоспалительного каскада в развитии тяжелой формы ПЭ. Полученные результаты расширяют представление о патофизиологии ПЭ и содержат информацию, необходимую для разработки мероприятий таргетной терапии этого заболевания.

microarraysplacentagenome-wide analysispreeclampsiatranscriptomegene expressionмикрочипыплацентаполногеномный анализпреэклампсиятранскриптомэкспрессия геновThis work was supported by the Federal Target Program “Scientific and Scientific-Pedagogical Personnel of Innovative Russia” (contract number 8118) and the Russian Foundation for Basic Research (grant № 14-04-01467).Работа поддержана ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (соглашение № 8118) и РФФИ (грант № 14-04-01467).[1] Marigorta U.M., Navarro A. // PLoS Genet. 2013, V.9, №6, P.e1003566[2] Manolio T.A., Collins F.S., Cox N.J., Goldstein D.B., Hindorff L.A., Hunter D.J., McCarthy M.I., Ramos E.M., Cardon L.R., Chakravarti A. // Nature 2009, V.461, №7265, P.747-753[3] Saccone S.F., Rice J.P., Saccone N.L. // Genet Epidemiol. 2006, V.30, №6, P.459-470[4] Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L., Ramensky V.E., Gerasimova A., Bork P., Kondrashov A.S., Sunyaev S.R. // Nat. Methods. 2010, V.7, №4, P.248-249[5] Nicolae D.L., Gamazon E., Zhang W., Duan S., Dolan M.E., Cox N.J. // PLoS Genet. 2010, V.6, №4, P.e1000888[6] Zhong H., Yang X., Kaplan L.M., Molony C., Schadt E.E. // Am. J. Hum. Genet. 2010, V.86, №4, P.581-591[7] Makarov O.V., Volkova E.V., Jokhadze L.S. // Russian Journal of obstetrician-gynecologist. 2012, №1, P.35-42[8] Ailamazyan E.K., Mozgovay E.V. // Preeclampsia: theory and practice. M.: MEDpress-Inform, 2008 2008, P.272[9] George E.M., Granger J.P. // Expert Rev. Obstet. Gynecol. 2010, V.5, №5, P.557-566[10] Naljayan M.V., Karumanchi S.A. // Adv. Chronic. Kidney Dis. 2013, V.20, №3, P.265-270[11] // Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of Kulakov, the Health Ministry of Russia, Institute for Family Health, The project “Mother and Child”. Hypertension in pregnancy. Preeclampsia. Eclampsia. The clinical protocol. 2012, P.51[12] Smyth G.K. // Stat. Appl. Genet. Mol. Biol. 2004, V.3, №1, P.1544-6115[13] Ritchie M.E., Diyagama D., Neilson J., van Laar R., Dobrovic A., Holloway A., Smyth G.K. // BMC Bioinformatics. 2006, V.7, P.e261[14] Huang da W., Sherman B.T., Tan Q., Kir J., Liu D., Bryant D., Guo Y., Stephens R., Baseler M.W., Lane H.C., Lempicki R.A. // Nucleic Acids Research 2007, V.35, P.169-175[15] Szklarczyk D., Franceschini A., Kuhn M., Simonovic M., Roth A., Minguez P., Doerks T., Stark M., Muller J., Bork P. // Nucleic Acids Research 2011, V.39, P.561-568[16] Sitras V., Paulssen R.H., Grønaas H., Leirvik J., Hanssen T.A., Vårtun A., Acharya G. // Placenta. 2009, V.30, №5, P.424-433[17] Nishizawa H., Pryor-Koishi K., Kato T., Kowa H., Kurahashi H., Udagawa Y. // Placenta. 2007, V.28, №5, P.487-497[18] Enquobahrie D.A., Meller M., Rice K., Psaty B.M., Siscovick D.S., Williams M.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008, V.199, №5, P.e1-11[19] Founds S.A., Dorman J.S., Conley Y.P. // J. Obstet. Gynecol. Neonatal. Nurs. 2008, V.37, №2, P.146-157[20] Winn V.D., Gormley M., Paquet A.C., Kjaer-Sorensen K., Kramer A., Rumer K.K., Haimov-Kochman R., Yeh R.F., Overgaard M.T., Varki A. // Endocrinology. 2009, V.150, №1, P.452-462[21] Lapaire O., Grill S., Lalevee S., Kolla V., Hösli I., Hahn S. // Fetal Diagn. Ther. 2012, V.31, №3, P.147-153[22] Rogue A., Lambert C., Spire C., Claude N., Guillouzo A. // Drug Metab. Dispos. 2012, V.40, №1, P.151-158[23] Hulse A.M., Cai J.J. // Genetics. 2013, V.193, №1, P.95-108[24] Benita Y., Kikuchi H., Smith A.D., Zhang M.Q., Chung D.C., Xavier R.J. // Nucleic Acids Research 2009, V.37, №14, P.4587-4602[25] Lam K.K., Chiu P.C., Lee C.L., Pang R.T., Leung C.O., Koistinen H., Seppala M., Ho P.C., Yeung W.S. // J. Biol. Chem. 2011, V.286, №43, P.37118-37127[26] Nichol D., Christian M., Steel J.H., White R., Parker M.G. // J. Biol. Chem. 2006, V.281, №43, P.32140-32147[27] Huang W., Ghisletti S., Saijo K., Gandhi M., Aouadi M., Tesz G.J., Zhang D.X., Yao J., Czech M.P., Goode B.L. // Nature 2011, V.470, №7334, P.414-418[28] Gettemans J., van Impe K., Delanote V., Hubert T., Vandekerckhove J., De Corte V. // Traffic. 2005, V.6, №10, P.847-857[29] Percipalle P. // Nucleus. 2013, V.4, №1, P.43-52[30] Nishizawa H., Ota S., Suzuki M., Kato T., Sekiya T., Kurahashi H., Udagawa Y. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2011, V.2, №9, P.107[31] Tsai S., Hardison N.E., James A.H., Motsinger-Reif A.A., Bischoff S.R., Thames B.H., Piedrahita J.A. // Placenta. 2011, V.32, №2, P.175-182[32] Kim J., Zhao K., Jiang P., Lu Z.X., Wang J., Murray J.C., Xing Y. // BMC Genomics. 2012, V.27, №13, P.115[33] Sood R., Zehnder J.L., Druzin M.L., Brown P.O. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006, V.103, №14, P.5478-5483[34] Meng T., Chen H., Sun M., Wang H., Zhao G., Wang X. // OMICS. 2012, V.16, №6, P.301-311[35] Várkonyi T., Nagy B., Füle T., Tarca A.L., Karászi K., Schönléber J., Hupuczi P., Mihalik N., Kovalszky I., Rigó J. Jr. // Placenta. 2011, V.32, SS21, P.9[36] Lee G.S., Joe Y.S., Kim S.J., Shin J.C. // Arch. Gynecol. Obstet. 2010, V.282, №4, P.363-369[37] Xiang Y., Cheng Y., Li X., Li Q., Xu J., Zhang J., Liu Y., Xing Q., Wang L., He L., Zhao X. // PLoS One. 2013, V.8, №3, P.e59753[38] Winn V.D., Gormley M., Fisher S.J. // Pregnancy Hypertens. 2011, V.1, №1, P.100-108[39] Denver R.J., Bonett R.M., Boorse G.C. // Neuroendocrinology. 2011, V.94, №1, P.21-38[40] Domali E., Messinis I.E. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2002, V.12, №4, P.222-230[41] Laivuori H. // Front. Biosci. 2007, V.12, P.2372-2382[42] Aizawa-Abe M. // J. Clin. Invest. 2000, V.105, P.1243-1252[43] Fairfax B.P., Vannberg F.O., Radhakrishnan J. // Human Molecular Genetics 2010, V.19, №4, P.720-730[44] Sugathadasa B.H., Tennekoon K.H., Karunanayake E.H. // Hypertens. Pregnancy. 2010, V.29, P.366-374[45] Vasku J., Dostalova Z., Kankova K. // J. Obstet. Gynec. 2008, V.34, №5, P.858-864[46] Jia R.Z., Zhang X., Hu P., Liu X.M., Hua X.D., Wang X., Ding H.J. // Int. J. Mol. Med. 2012, V.30, №1, P.133-141[47] Hogg K., Blair J.D., von Dadelszen P., Robinson W.P. // Mol. Cell. Endocrinol. 2013, V.367, №1, P.64-73[48] Rinn J.L., Chang H.Y. // Annu. Rev. Biochem. 2012, V.81, P.145-166[49] Evdonin A.L., Medvedeva N.D. // Cytology. 2009, V.51, №2, P.130-137[50] Chernikov V.A., Gorohovets N.V., Savateeva L.V., Severin S.E. // Biomedical Chemistry. 2012, V.58, №6, P.651-661[51] Abdulsid A., Hanretty K., Lyall F. // PLoS One. 2013, V.8, №1, P.e54540[52] Cudaback E., Li X., Yang Y., Yoo T., Montine K.S., Craft S., Montine T.J., Keene C.D. // J. Neuroinflammation. 2012, V.10, №9, P.192[53] Cekmen M.B., Erbagci A.B., Balat A., Duman C., Maral H., Ergen K., Ozden M., Balat O., Kuskay S. // Clin. Biochem. 2003, V.36, №7, P.575-578[54] Bayhan G., Koçyigit Y., Atamer A., Atamer Y., Akkus Z. // Gynecol. Endocrinol. 2005, V.21, №1, P.1-6[55] Koçyigit Y., Atamer Y., Atamer A., Tuzcu A., Akkus Z. // Gynecol. Endocrinol. 2004, V.19, №5, P.267-273[56] Catarino C., Rebelo I., Belo L., Rocha-Pereira P., Rocha S., Castro E.B., Patrício B., Quintanilha A., Santos-Silva A. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2008, V.87, №6, P.628-634[57] Ahmadi R., Rahimi Z., Vaisi-Raygani A., Kiani A., Jalilian N., Rahimi Z. // Hypertens. Pregnancy. 2012, V.31, №4, P.405-418[58] Drigalenko E., Poduslo S., Elston R. // Neurology. 1998, V.51, P.131-135[59] Ken-Dror G., Talmud P.J., Humphries S.E., Drenos F. // Mol. Med. 2010, V.16, №9, P.389-399[60] Lucatelli J.F., Barros A.C., Silva V.K., Machado Fda S., Constantin P.C., Dias A.A., Hutz M.H., de Andrade F.M. // Neurochem. Res. 2011, V.36, №8, P.1533-1539[61] Laresgoiti-Servitje E. // J. Leukoc. Biol. 2013, V.94, №2, P.247-257[62] Padmini E., Venkatraman U., Srinivasan L. // Toxicol. Mech. Methods. 2012, V.22, №5, P.367-374[63] Gharesi-Fard B., Zolghadri J., Kamali-Sarvestani E. // Placenta. 2010, V.31, №2, P.121-125