Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1054910.32607/20758251-2014-6-1-9-22ReviewsОбзорыResearch ArticleWilliams Syndrome As a Model for Elucidation of the Pathway Genes - the Brain - Cognitive Functions: Genetics and EpigeneticsСиндром Уильямса как модель изучения пути гены-мозг-когнитивные функции: генетика и эпигенетикаNikitinaЕ. А.НикитинаЕ. А.
Russian Federation
21074@mail.ruMedvedevaA. V.МедведеваА. В.
Russian Federation
21074@mail.ruZakharovG. А.ЗахаровГ. А.
Russian Federation
21074@mail.ruSavvateeva-PopovaЕ. V.Савватеева-ПоповаЕ. В.
Russian Federation
21074@mail.ruPavlov Institute of Physiology, Russian Academy of SciencesИнститут физиологии им. И.П. Павлова РАНHerzen State Pedagogical UniversityРоссийский государственный педагогический университетSaint Petersburg State UniversityСанкт-Петербургский государственный университет1503201461VOL 6, NO1 (2014)ТОМ 6, №1 (2014)92217012020Copyright ©; 2014, Nikitina Е.А., Medvedeva A.V., Zakharov G.А., Savvateeva-Popova Е.V.Copyright ©; 2014, Никитина Е.А., Медведева А.В., Захаров Г.А., Савватеева-Попова Е.В.2014Nikitina Е.А., Medvedeva A.V., Zakharov G.А., Savvateeva-Popova Е.V.Никитина Е.А., Медведева А.В., Захаров Г.А., Савватеева-Попова Е.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10549

Genomic diseases or syndromes with multiple manifestations arise spontaneously and unpredictably as a result of contiguous deletions and duplications generated by unequal recombination in chromosomal regions with a specific architecture. The Williams syndrome is believed to be one of the most attractive models for linking genes, the brain, behavior and cognitive functions. It is a neurogenetic disorder resulting from a 1.5 Mb deletion at 7q11.23 which covers more than 20 genes; the hemizigosity of these genes leads to multiple manifestations, with the behavioral ones comprising three distinct domains: 1) visuo-spatial orientation; 2) verbal and linguistic defect; and 3) hypersocialisation. The shortest observed deletion leads to hemizigosity in only two genes: eln and limk1. Therefore, the first gene is supposed to be responsible for cardiovascular pathology; and the second one, for cognitive pathology. Since cognitive pathology diminishes with a patient’s age, the original idea of the crucial role of genes straightforwardly determining the brain’s morphology and behavior was substituted by ideas of the brain’s plasticity and the necessity of finding epigenetic factors that affect brain development and the functions manifested as behavioral changes. Recently, non-coding microRNAs (miRs) began to be considered as the main players in these epigenetic events. This review tackles the following problems: is it possible to develop relatively simple model systems to analyze the contribution of both a single gene and the consequences of its epigenetic regulation in the formation of the Williams syndrome’s cognitive phenotype? Is it possible to use Drosophila as a simple model system?

Геномные болезни, или синдромы со множественными проявлениями, возникают спонтанно и не предсказуемо в результате протяженных делеций и дупликаций, генерируемых неравной рекомбинацией в хромосомных районах со специфической архитектурой. Одной из самых привлекательных моделей, позволяющих напрямую связать гены, головной мозг, поведение и когнитивные функции, считается синдром Уильямса. Этот синдром возникает в результате делеции протяженностью 1500 т.п.н. в районе 7q11.23. Эта делеция захватывает более 20 генов, а множественные проявления, обусловленные гемизиготностью этих генов, описываются триадой: 1) дефект зрительно-пространственного ориентирования; 2) вербальнолингвистический дефект; 3) гиперсоциализация. Делеция минимальной протяженности приводит к гемизиготности всего двух генов - eln и limk1, поэтому первый считают ответственным за сердечнососудистую, а второй - за когнитивную патологию. Поскольку когнитивная патология сглаживается с возрастом, изначальная убежденность в исключительной роли генов, напрямую определяющих морфологию мозга и поведение, сменилась представлениями о пластичности мозга и необходимости поиска эпигенетических факторов, влияющих на его развитие и функции, преломляемые в меняющемся поведении. В последние годы в качестве таких факторов рассматривают некодирующие микроРНК (miRs). В этой связи в обзоре рассмотрены следующие вопросы: можно ли создать достаточно простые системы, позволяющие анализировать вклад как отдельного гена, так и последствий его эпигенетической регуляции в становление когнитивного профиля при синдроме Уильямса? Можно ли в этих целях использовать дрозофилу?

Williams syndromeLIMK1non-coding RNAsDrosophilaдрозофиланекодирующие РНКсиндром УильямсаLIMK1This work was supported by the Russian Foundation for Basic Research (grant № 12-04-01737-a) and the programs of the Presidium of the Russian Academy of Sciences (№ 7 and 30).Работа поддержана РФФИ (грант № 12-04-01737-а), программами Президиума РАН (№ 7 и 30).1. Williams J.C., Barratt-Boyes B.G., Lowe J.B. // Circulation. 1961. V. 24. P. 1311-1318.2. Beuren A.J., Apitz J., Harmjanz D. // Circulation. 1962. V. 26. P. 1235-1240.3. Pober B.R., Johnson M., Urban Z. // J. Clin. Invest. 2008. V. 118. № 5. P. 1606-1615.4. Bellugi U., Adolphs R., Cassady C., Chiles M. // Neuroreport. 1999. V. 10. № 8. P. 1653-1657.5. Järvinen-Pasley A., Bellugi U., Reilly J., Mills D.L., Galaburda A., Reiss A.L., Korenberg J.R. // Dev. Psychopathol. 2008. V. 20. № 1. P. 1-35.6. Carrasco X., Castillo S., Aravena T., Rothhammer P., Aboitiz F. // Pediatr. Neurol. 2005. V. 32. № 3. P. 166-172.7. Gagliardi C., Martelli S., Burt M.D., Borgatti R. // Pediatr. Neurol. 2007. V. 36. № 5. P. 301-306.8. Tassabehji M. // Human Mol. Gen. 2003. V.12. P. 229-237.9. Nakamura M., Mizuno S., Douyuu S., Matsumoto A., Kumagai T., Watanabe S., Kakigi R. // Pediatr. Neurol. 2009. V. 41. № 2. P. 95-100.10. Mervis C.B., Robinson B.F., Pani J.R. // Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 65. № 5. P. 1222-1229.11. Doherty-Sneddon G., Riby D.M., Calderwood L., Ainsworth L. // Cogn. Neuropsychiatry. 2009. V. 14. № 6. P. 510-523.12. Thorton-Wells T.A., Cannistraci C.J., Anderson A.W., Kim C.Y., Eapen M., Gore J.C., Blake R., Dykens E.M. // Am. J. Intellect. Dev. Disabil. 2010. V. 115. № 2. P. 172-189.13. Chen K.S., Mnian P., Koeuth T., Potocki L., Zhao Q., Chinault A.C., Lee C.C., Lupski Jr. // Nat. Genet. 1997. V. 17. P. 154-163.14. Shaikh T.H., Kurahashi H., Saitta S.C., O’Hare A.M., Hu P., Roe B.A., Driscoll D.A., McDonald-McGinn D.M., Zackai E.H., Budarf M.L., et al. // Hum. Mol. Genet. 2000. V. 9. P. 489-501.15. Amos-Landgraf J.M., Ji Y., Gottlieb W., Depinet T., Wandstrat A.E., Cassidy S.B., Driscoll D.J., Rogan P.K., Schwartz S., Nichllos R.D. // Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 65. P. 370-386.16. Shaw C.J., Lupski J.R. // Human Mol. Gen. 2004. V. 13. P. 57-64.17. Lupski J.R. // Trends Genet. 1998. V. 14. P. 417-422.18. Bayes M., Magano L.F., Rivera N., Flores R., Perez-Jurado L.A. // Am. J. Hum. Genet. 2003. V. 73. P. 131-151.19. Valero M.C., De Lues O., Cruses L., Perez-Jurado L.A. // Genomics. 2000. V. 69. P. 1-13.20. Оsborne L.R., Li M., Pober B., Chitayat D., Bodurtha J., Mandel A., Costa T., Crebe T., Cox S., Tsui L.C., Scerer S.W. // Nat. Genet. 2001. V. 29. P. 321-325.21. Urban Z., Helms C., Fekete G., Csiszar K., Bonnet D., Munnich A., Donis-Keller H., Boyd C.D. // Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 958-962.22. Weber E.J., Levenson J.M., Sweat J.D. // Molecular Interventions. 2002. V. 2. P. 376-391.23. Zhao C., Aviles C., Abel R.A., Almli C.R., McQuillen P., Pleasure S.J. // Development. 2005. V. 132. P. 2917-2927.24. Zhang R., Maksymowych A.B., Simpson L.L. // Gene. 1995. V. 159. P. 293-294.25. Nakayama T., Matsuoka R., Kimura M., Hirota H., Mikoshiba K., Shimizu Y., Shimizu N., Akagawa K. // Cytogenet. Cell Genet. 1998. V. 82. P. 49-51.26. Francke U. // Hum. Mol. Genet. 1999. V. 8. P. 1947-1954.27. Tassabehji M., Metcalfe K., Fergusson W.D., Carette M.J.A., Dore J.K., Donnai D., Read A.P., Proschel C., Gutowski N.J., Mao X., Sheer D. // Nat. Genet. 1996. V. 13. P. 272-273.28. Arber S., Barbayannis F.A., Hansen H., Schneider C., Stanyon C.A., Bernard O., Caroni P. // Nature. 1998. V. 393. P. 805-809.29. Scott R.W., Olson M.F. // J. Mol. Med. 2007. V. 85. P. 555-568.30. Gorovoy M., Niu J., Bernard O., Profirovic J., Minshall R., Neamu R., Voyno-Yasenetskaya T. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. № 28. P. 26533-26542.31. Yang H., Higuchi O., Ohashi K., Nagata K., Wada A., Kangawa K., Nishida E., Mizuno K. // Nature. 1998. V. 393. P. 809-812.32. Frangiskakis J.M., Ewart A.K., Morris C.A., Mervis C.B., Bertrand J., Robinson B.F., Klein B.P., Ensing G.J., Everett L.A., Green E.D., et al. // Cell. 1996. V. 86. № 1. P. 59-69.33. Tassabehji M., Metcalfe K., Karmiloff-Smith A., Carette M.J., Grant J., Dennis N., Reardon W., Splitt M., Read A.P., Donnai D. // Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 64. № 1. P. 118-125.34. Morris C.A., Mervis C.B., Hobart H.H., Gregg R.G., Bertrand J., Ensing G.J., Sommer A., Moore C.A., Hopkin R.J., Spallone P.A., et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2003. V. 123A. № 1. P. 45-59.35. Sakurai T., Dorr N.P., Takahashi N., McInnes L.A., Elder G.A., Buxbaum J.D. // Autism Res. 2011. V. 4. № 1. P. 28-39.36. Osborne L.R. // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2010. V. 154C. № 2. P. 209-219.37. Meng Y., Zhang Y., Tregoubov V., Janus C., Cruz L., Jackson M., Lu W.-Y., MacDonald J.F., Wang J.Y., Falls D.L., et al. // Neuron. 2002. V. 35. P. 121-133.38. Hoogenraad C.C., Koekkoek B., Akhmanova A., Krugers H., Dortland B., Miedema M., van Alphen A., Kistler W.M., Jaegle M., Koutsourakis M., et al. // Nat. Genet. 2002. V. 32. P. 16-27.39. Micale L., Fusco C., Augello B., Napolitano L.M.R., Dermitzakis E.T., Meroni G., Merla G., Reymond A. // Eur. J. Hum. Genet. 2008. V. 16. № 9. P. 1038-1049.40. Karmiloff-Smith A. // Curr. Biol. 2007. V. 17. № 24. P. 1035-1036.41. Germana J. // Integr. Physiol. Behav. Sci. 1996. V. 31. № 3. P. 210-218.42. Scarr S., McCartney K. // Child. Dev. 1983. V. 54. № 2. P. 424-435.43. Lobashev M.E. // Researches on genetics. V. 1. L.: LSU, 1961. P. 3-11.44. Fraga M.F., Esteller M. // Trends Genet. 2007. V. 23. № 8. P. 413-418.45. Poulsen P., Esteller M., Vaag A., Fraga M.F. // Pediatr. Res. 2007. V. 61. P. 38-42.46. Mattick J.S. // J. Exp. Biol. 2007. V. 210. P. 1526-1547.47. Mercer T.R., Dinger M.E., Mariani J., Kosik K.S., Mehler M.F., Mattick J.S. // Neuroscientist. 2008. V. 14. № 5. P. 434-445.48. Savvateeva-Popova E., Popov A., Grossman A., Nikitina E., Medvedeva A., Molotkov D., Kamyshev N., Pyatkov K., Zatsepina O., Schostak N., et al. // J. Neural. Transm. 2008. V. 115. № 12. P. 1629-1642.49. Schratt G.M., Tuebing F., Nigh E.A., Kane C.G., Sabatini M.E., Kiebler M., Greenberg M.E. // Nature. 2006. V. 439. № 7074. P. 283-289.50. Lippman Z., Martienssen R. // Nature. 2004. V. 431. № 7006. P. 364-370.51. Savvateeva E.V., Kamyshev N.G., Rosenblum S.R. // DAS USSR. 1978. V. 240. P. 1443-1445.52. Savvateeva E.V., Kamyshev N.G. // Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 1981. V. 14. P. 603-611.53. Savvateeva-Popova E.V., Peresleny A.I., Scharagina L.M., Tokmacheva E.V., Medvedeva A.V., Kamyshev N.G., Popov A.V., Ozersky P.V., Baricheva E.M., Karagodin D., et al. // J. Evol. Biochem. Physiol. 2002. V. 38. № 6. P. 706-733.54. Savvateeva-Popova E.V., Peresleni A.I., Sharagina L.M., Medvedeva A.V., Korochkina S.E., Grigorieva I.V., Dyuzhikova N.A., Popov A.V., BarichevaE.M., Karagodin D., et al. // Rus. J. of Genet. 2004. V. 40. № 6. P. 605-624.55. Medvedeva A.V., Molotkov D.A., Nikitina E.A., Popov A.V., Karagodin D.A., Baricheva E.M., Savvateeva-Popova E.V. // Rus. J. of Genet. 2008. V. 44. № 6. P. 771-783.56. Kamyshev N.G., Iliadi K.G., Bragina J.V. // Learn. & Mem. 1999. V. 6. P. 1-20.57. Medvedeva A.V., Zhuravlev A.V., Savvateeva-Popova E.V. // Horizons in Neuroscience Research. 2010. V. 1. Ch. 4. P. 161-193.