Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1051010.32607/20758251-2015-7-1-48-59ReviewsОбзорыResearch ArticleRegulation of PGC-1α Isoform Expression in Skeletal MusclesРегуляция экспрессии изоформ PGC-1α в скелетных мышцахPopovD. V.ПоповД. В.
Russian Federation
danil-popov@yandex.ruLysenkoE. A.ЛысенкоE. A.
Russian Federation
danil-popov@yandex.ruKuzminI. V.КузьминИ. В.
Russian Federation
danil-popov@yandex.ruVinogradovaO. L.ВиноградоваO. Л.
Russian Federation
danil-popov@yandex.ruGrigorievA. I.ГригорьевA. И.
Russian Federation
danil-popov@yandex.ruInstitute of Biomedical problems, Russian Academy of SciencesИнститут медико-биологических проблем РАНM.V. Lomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова1503201571VOL 7, NO1 (2015)ТОМ 7, №1 (2015)485917012020Copyright ©; 2015, Popov D.V., Lysenko E.A., Kuzmin I.V., Vinogradova O.L., Grigoriev A.I.Copyright ©; 2015, Попов Д.В., Лысенко E.A., Кузьмин И.В., Виноградова O.Л., Григорьев A.И.2015Popov D.V., Lysenko E.A., Kuzmin I.V., Vinogradova O.L., Grigoriev A.I.Попов Д.В., Лысенко E.A., Кузьмин И.В., Виноградова O.Л., Григорьев A.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10510

The coactivator PGC-1α is the key regulator of mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. Skeletal muscle expresses several PGC-1α isoforms. This review covers the functional role of PGC-1α isoforms and the regulation of their exercise-associated expression in skeletal muscle. The patterns of PGC-1α mRNA expression may markedly differ at rest and after muscle activity. Different signaling pathways are activated by different physiological stimuli, which regulate the expression of the PGC-1α gene from the canonical and alternative promoters: expression from a canonical (proximal) promoter is regulated by activation of the AMPK; expression from an alternative promoter, via a β2-adrenergic receptor. All transcripts from both promoters are subject to alternative splicing. As a result, truncated isoforms that possess different properties are translated: truncated isoforms are more stable and predominantly activate angiogenesis, whereas full-length isoforms manly regulate mitochondrial biogenesis. The existence of several isoforms partially explains the broad-spectrum function of this protein and allows the organism to adapt to different physiological stimuli. Regulation of the PGC-1α gene expression by different signaling pathways provides ample opportunity for pharmacological influence on the expression of this gene. Those opportunities might be important for the treatment and prevention of various diseases, such as metabolic syndrome and diabetes mellitus. Elucidation of the regulatory mechanisms of the PGC-1α gene expression and their functional role may provide an opportunity to control the expression of different isoforms through exercise and/or pharmacological intervention.

В обзоре рассмотрены функциональная роль и регуляция экспрессии различных изоформ белка-коактиватора PGC-1α, одного из ключевых регуляторов биогенеза митохондрий в скелетной мышце. Паттерн экспрессии мРНК PGC-1α может значительно изменяться в покое и после мышечной активности. Это связано с тем, что экспрессия гена PGC-1α с канонического и альтернативного промоторов регулируется различными физиологическими стимулами, которые воздействуют на разные сигнальные пути. Экспрессия с канонического (проксимального) промотора регулируется главным образом через AMP-активируемую протеинкиназу, а с альтернативного - через β2-адренорецепторы. Транскрибируемые с обоих промоторов мРНК подвергаются альтернативному сплайсингу с образованием укороченных изоформ PGC-1α, которые обладают значительно большей устойчивостью к деградации и регулируют преимущественно ангиогенез, тогда как полноразмерные изоформы - биогенез митохондрий. Существование нескольких изоформ частично объясняет широкий спектр функций этого белка и повышает способность организма адаптироваться к различным физиологическим стимулам. Регуляция экспрессии гена PGC-1α с помощью различных сигнальных путей позволяет рассчитывать на разработку фармакологических способов воздействия на экспрессию этого гена. Это может иметь важное значение для лечения и профилактики различных заболеваний, таких, как метаболический синдром и сахарный диабет. Изучение механизмов, регулирующих экспрессию гена PGC-1α, и их функциональной роли может позволить управлять экспрессией этого гена с помощью физических нагрузок и/или фармакологических воздействий.

alternative splicingalternative promoterskeletal musclePGC-1αgene expressionальтернативный сплайсингальтернативный промоторскелетная мышцаPGC-1αэкспрессия генаThis work was supported by the Russian Science Foundation (grant No. 14-15-00768).Работа поддержана Российским научным фондом (грант № 14-15-00768).[1] Pedersen B.K., Febbraio M.A. // Nat. Rev. Endocrinol. 2012, V.8, №8, P.457-465[2] Miura S., Kai Y., Kamei Y., Ezaki O. // Endocrinology. 2008, V.149, №9, P.4527-4533[3] Zhang Y., Huypens P., Adamson A.W., Chang J.S., Henagan T.M., Boudreau A., Lenard N.R., Burk D., Klein J., Perwitz N. // J. Biol. Chem. 2009, V.284, №47, P.32813-32826[4] Egan B., Carson B.P., Garcia-Roves P.M., Chibalin A.V., Sarsfield F.M., Barron N., McCaffrey N., Moyna N.M., Zierath J.R., O’Gorman D.J. // J. Physiol. 2010, V.588, №10, P.1779-1790[5] Brenmoehl J., Hoeflich A. // Mitochondrion. 2013, V.13, №6, P.755-761[6] Wright D.C., Han D.H., Garcia-Roves P.M., Geiger P.C., Jones T.E., Holloszy J.O. // J. Biol. Chem. 2007, V.282, №1, P.194-199[7] Safdar A., Little J.P., Stokl A.J., Hettinga B.P., Akhtar M., Tarnopolsky M.A. // J. Biol. Chem. 2011, V.286, №12, P.10605-10617[8] Little J.P., Safdar A., Cermak N., Tarnopolsky M.A., Gibala M.J. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2010, V.298, №4, P. R912- R917[9] Little J.P., Safdar A., Bishop D., Tarnopolsky M.A., Gibala M.J. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011, V.300, №6, P.R1303-R1310[10] McGee S.L., Howlett K.F., Starkie R.L., Cameron-Smith D., Kemp B.E., Hargreaves M. // Diabetes. 2003, V.52, №4, P.926-928[11] McGee S.L., Hargreaves M. // Diabetes. 2004, V.53, №5, P.1208-1214[12] Handschin C., Rhee J., Lin J., Tarr P.T., Spiegelman B.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, V.100, №12, P.7111-7116[13] Dumke C.L., Mark D.J., Angela M.E., Nieman D.C., Carmichael M.D., Quindry J.C., Travis T.N., Utter A.C., Gross Gowin S.J., Henson D.A. // Eur. J. Appl. Physiol. 2009, V.107, №4, P.419-427[14] Olesen J., Kiilerich K., Pilegaard H. // Pflugers Arch. 2010, V.460, №1, P.153-162[15] Scarpulla R.C. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008, V.1147, P.321-334[16] Litonin D., Sologub M., Shi Y., Savkina M., Anikin M., Falkenberg M., Gustafsson C.M., Temiakov D. // J. Biol. Chem. 2010, V.285, №24, P.18129-18133[17] Smith B.K., Mukai K., Lally J.S., Maher A.C., Gurd B.J., Heigenhauser G.J., Spriet L.L., Holloway G.P. // J. Physiol. 2013, V.591, №6, P.1551-1561[18] Aquilano K., Vigilanza P., Baldelli S., Pagliei B., Rotilio G., Ciriolo M.R. // J. Biol. Chem. 2010, V.285, №28, P.21590-21599[19] Arany Z., Foo S.Y., Ma Y., Ruas J.L., Bommi-Reddy A., Girnun G., Cooper M., Laznik D., Chinsomboon J., Rangwala S.M. // Nature 2008, V.451, №7181, P.1008-1012[20] Chinsomboon J., Ruas J., Gupta R.K., Thom R., Shoag J., Rowe G.C., Sawada N., Raghuram S., Arany Z. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009, V.106, №50, P.21401-21406[21] Rowe G.C., Raghuram S., Jang C., Nagy J.A., Patten I.S., Goyal A., Chan M.C., Liu L.X., Jiang A., Spokes K.C. // Circ. Res. 2014, V.115, №5, P.504-517[22] Puigserver P., Wu Z., Park C.W., Graves R., Wright M., Spiegelman B.M. // Cell. 1998, V.92, №6, P.829-839[23] Esterbauer H., Oberkofler H., Krempler F., Patsch W. // Genomics. 1999, V.62, №1, P.98-102[24] Czubryt M.P., McAnally J., Fishman G.I., Olson E.N. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, V.100, №4, P.1711-1716[25] Akimoto T., Li P., Yan Z. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, V.295, №1, P.C288-C292[26] Lu J., McKinsey T.A., Nicol R.L., Olson E.N. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, V.97, №8, P.4070-4075[27] McGee S.L., Fairlie E., Garnham A.P., Hargreaves M. // J. Physiol. 2009, V.587, №24, P.5951-5958[28] Hook S.S., Means A.R. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001, V.41, P.471-505[29] Corton J.M., Gillespie J.G., Hardie D.G. // Curr. Biol. 1994, V.4, №4, P.315-324[30] Chen Z.P., Stephens T.J., Murthy S., Canny B.J., Hargreaves M., Witters L.A., Kemp B.E., McConell G.K. // Diabetes. 2003, V.52, №9, P.2205-2212[31] Fujii N., Hayashi T., Hirshman M.F., Smith J.T., Habinowski S.A., Kaijser L., Mu J., Ljungqvist O., Birnbaum M.J., Witters L.A. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, V.273, №3, P.1150-1155[32] Rose A.J., Kiens B., Richter E.A. // J. Physiol. 2006, V.574, №3, P.889-903[33] Sriwijitkamol A., Coletta D.K., Wajcberg E., Balbontin G.B., Reyna S.M., Barrientes J., Eagan P.A., Jenkinson C.P., Cersosimo E., DeFronzo R.A. // Diabetes. 2007, V.56, №3, P.836-848[34] Rasmussen B.B., WinderW.W. I.O. // J. Appl. Physiol. 1997, V.83, №4, P.1104-1109[35] Shaywitz A.J., Greenberg M.E. // Annu. Rev. Biochem. 1999, V.68, P.821-861[36] Thomson D.M., Herway S.T., Fillmore N., Kim H., Brown J.D., Barrow J.R., Winder W.W. // J. Appl. Physiol. 2008, V.104, №2, P.429-438[37] Zhang Y., Uguccioni G., Ljubicic V., Irrcher I., Iqbal S., Singh K., Ding S., Hood D.A. // Physiol. Rep. 2014, V.2, P.e12008[38] Akimoto T., Pohnert S.C., Li P., Zhang M., Gumbs C., Rosenberg P.B., Williams R.S., Yan Z. // J. Biol. Chem. 2005, V.280, №20, P.19587-19593[39] Wright D.C., Geiger P.C., Han D.H., Jones T.E., Holloszy J.O. // J. Biol. Chem. 2007, V.282, №26, P.18793-18799[40] Widegren U., Jiang X.J., Krook A., Chibalin A.V., Bjornholm M., Tally M., Roth R.A., Henriksson J., Wallberg-Henriksson H., Zierath J.R. // FASEB J. 1998, V.12, №13, P.1379-1389[41] Nordsborg N.B., Lundby C., Leick L., Pilegaard H. // Med. Sci. Sports Exerc. 2010, V.42, №8, P.1477-1484[42] Popov D., Zinovkin R., Karger E., Tarasova O., Vinogradova O. // J. Sports Med. Phys. Fitness. 2014, V.54, P.362-369[43] Edgett B.A., Foster W.S., Hankinson P.B., Simpson C.A., Little J.P., Graham R.B., Gurd B.J. // PLoS One. 2013, V.8, P.e71623[44] Yoshioka T., Inagaki K., Noguchi T., Sakai M., Ogawa W., Hosooka T., Iguchi H., Watanabe E., Matsuki Y., Hiramatsu R. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, V.381, №4, P.537-543[45] Soyal S.M., Felder T.K., Auer S., Hahne P., Oberkofler H., Witting A., Paulmichl M., Landwehrmeyer G.B., Weydt P., Patsch W. // Human Molecular Genetics 2012, V.21, №15, P.3461-3473[46] Felder T.K., Soyal S.M., Oberkofler H., Hahne P., Auer S., Weiss R., Gadermaier G., Miller K., Krempler F., Esterbauer H. // J. Biol. Chem. 2011, V.286, №50, P.42923-42936[47] Miura S., Kawanaka K., Kai Y., Tamura M., Goto M., Shiuchi T., Minokoshi Y., Ezaki O. // Endocrinology. 2007, V.148, №7, P.3441-3448[48] Tadaishi M., Miura S., Kai Y., Kawasaki E., Koshinaka K., Kawanaka K., Nagata J., Oishi Y., Ezaki O. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011, V.300, №2, P.E341-E349[49] Norrbom J., Sallstedt E.K., Fischer H., Sundberg C.J., Rundqvist H., Gustafsson T. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011, V.301, №6, P.E1092-E1098[50] Popov D.V., Bachinin A.V., Lysenko E.A., Miller T.F., Vinogradova O.L. // J. Physiol. Sci. 2014, V.64, №5, P.317-323[51] Ydfors M., Fischer H., Mascher H., Blomstrand E., Norrbom J., Gustafsson T. // Physiol. Rep. 2013, V.1, №6, P.e00140[52] Ruas J.L., White J.P., Rao R.R., Kleiner S., Brannan K.T., Harrison B.C., Greene N.P., Wu J., Estall J.L., Irving B.A. // Cell. 2012, V.151, №6, P.1319-1331[53] Tadaishi M., Miura S., Kai Y., Kano Y., Oishi Y., Ezaki O. // PLoS One. 2011, V.6, №12, P.e28290[54] Chang J.S., Fernand V., Zhang Y., Shin J., Jun H.J., Joshi Y., Gettys T.W. // J. Biol. Chem. 2012, V.287, №12, P.9100-9111[55] Kim S.H., Asaka M., Higashida K., Takahashi Y., Holloszy J.O., Han D.H. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013, V.304, №8, P.E844-E852[56] Frier B.C., Wan Z., Williams D.B., Stefanson A.L., Wright D.C. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2012, V.302, №12, P. C1772- C1779[57] Baar K., Wende A.R., Jones T.E., Marison M., Nolte L.A., Chen M., Kelly D.P., Holloszy J.O. // FASEB J. 2002, V.16, №14, P.1879-1886[58] Chang J.S., Huypens P., Zhang Y., Black C., Kralli A., Gettys T.W. // J. Biol. Chem. 2010, V.285, №23, P.18039-18050[59] Shen T., Liu Y., Schneider M.F. // J. Biomed. Biotechnol. 2012, V.2012, P.989263[60] Sano M., Tokudome S., Shimizu N., Yoshikawa N., Ogawa C., Shirakawa K., Endo J., Katayama T., Yuasa S., Ieda M. // J. Biol. Chem. 2007, V.282, №35, P.25970-25980[61] Olson B.L., Hock M.B., Ekholm-Reed S., Wohlschlegel J.A., Dev K.K., Kralli A., Reed S.I. // Genes Dev. 2008, V.22, №2, P.252-264[62] Wen X., Wu J., Chang J.S., Zhang P., Wang J., Zhang Y., Gettys T.W., ZhangY. I.O. // Biomed. Res. Int. 2014, V.2014, P.e402175[63] Thom R., Rowe G.C., Jang C., Safdar A., Arany Z. // J. Biol. Chem. 2014, V.289, P.8810-8817[64] Jun H.J., Gettys T.W., Chang J.S. // PPAR. Res. 2012, V.2012, P.e320454[65] Leone T.C., Lehman J.J., Finck B.N., Schaeffer P.J., Wende A.R., Boudina S., Courtois M., Wozniak D.F., Sambandam N., Bernal-Mizrachi C. // PLoS Biol. 2005, V.3, №4, P. e101[66] Jun H.J., Joshi Y., Patil Y., Noland R.C., Chang J.S. // Diabetes. 2014, V.63, №11, P.3615-3625[67] Arany Z., He H., Lin J., Hoyer K., Handschin C., Toka O., Ahmad F., Matsui T., Chin S., Wu P.H. // Cell Metab. 2005, V.1, №4, P.259-271[68] Lin J., Wu P.H., Tarr P.T., Lindenberg K.S., St-Pierre J., Zhang C.Y., Mootha V.K., Jager S., Vianna C.R., Reznick R.M. // Cell. 2004, V.119, №1, P.121-135[69] Handschin C., Choi C.S., Chin S., Kim S., Kawamori D., Kurpad A.J., Neubauer N., Hu J., Mootha V.K., Kim Y.B. // J. Clin. Invest. 2007, V.117, №11, P.3463-3474[70] Handschin C., Chin S., Li P., Liu F., Maratos-Flier E., LeBrasseur N.K., Yan Z., Spiegelman B.M. // J. Biol. Chem. 2007, V.282, №41, P.30014-30021[71] Perez-Schindler J., Summermatter S., Santos G., Zorzato F., Handschin C. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013, V.110, №50, P.20314-20319