Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1050810.32607/20758251-2015-7-2-95-101Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleThe Effect of Hydrophobic Monoamines on Acid-Sensing Ion Channels ASIC1BДействие гидрофобных моноаминов на протон-активируемые ионные каналы ASIC1bNagaevaE. I.НагаеваЭ. И.
Russian Federation
eline00111@gmail.comPotapievaN. N.ПотапьеваН. Н.
Russian Federation
eline00111@gmail.comTikhonovD. B.ТихоновД. Б.
Russian Federation
eline00111@gmail.comSechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of SciencesИнститут эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН1506201572VOL 7, NO2 (2015)ТОМ 7, №2 (2015)9510117012020Copyright ©; 2015, Nagaeva E.I., Potapieva N.N., Tikhonov D.B.Copyright ©; 2015, Нагаева Э.И., Потапьева Н.Н., Тихонов Д.Б.2015Nagaeva E.I., Potapieva N.N., Tikhonov D.B.Нагаева Э.И., Потапьева Н.Н., Тихонов Д.Б.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10508

Acid-sensing ion channels (ASICs) are widely distributed in both the central and peripheral nervous systems of vertebrates. The pharmacology of these receptors remains poorly investigated, while the search for new ASIC modulators is very important. Recently, we found that some monoamines, which are blockers of NMDA receptors, inhibit and/or potentiate acid-sensing ion channels, depending on the subunit composition of the channels. The effect of 9-aminoacridine, IEM-1921, IEM-2117, and memantine both on native receptors and on recombinant ASIC1a, ASIC2a, and ASIC3 homomers was studied. In the present study, we have investigated the effect of these four compounds on homomeric ASIC1b channels. Experiments were performed on recombinant receptors expressed in CHO cells using the whole-cell patch clamp technique. Only two compounds, 9-aminoacridine and memantine, inhibited ASIC1b channels. IEM-1921 and IEM-2117 were inactive even at a 1000 μM concentration. In most aspects, the effect of the compounds on ASIC1b was similar to their effect on ASIC1a. The distinguishing feature of homomeric ASIC1b channels is a steep activation-dependence, indicating cooperative activation by protons. In our experiments, the curve of the concentration dependence of ASIC1b inhibition by 9-aminoacridine also had a slope (Hill coefficient) of 3.8, unlike ASIC1a homomers, for which the Hill coefficient was close to 1. This finding indicates that the inhibitory effect of 9-aminoacridine is associated with changes in the activation properties of acid-sensing ion channels.

Протон-активируемые ионные каналы (ASICs) широко распространены как в центральной, так и в периферической нервной системе позвоночных животных. Однако фармакология этих рецепторов изучена недостаточно подробно, и актуальным представляется поиск новых модуляторов ASICs. Недавно нами было показано, что некоторые моноамины, являющиеся блокаторами NMDA-рецепторов, способны разнонаправленно влиять на протон-активируемые ионные каналы в зависимости от их субъединичного состава. Изучено действие 9-аминоакридина, ИЭМ-1921, ИЭМ-2117 и мемантина как на нативные рецепторы, так и на рекомбинантные гомомерные рецепторы ASIC1a, ASIC2a и ASIC3. В представленной работе протестировано действие этих четырех соединений на гомомерные каналы ASIC1b. Эксперименты проводили методом локальной фиксации потенциала (patch clamp) в конфигурации «целая клетка» на рекомбинантных рецепторах, экспресcированных в культуре клеток линии CHO. Только два из четырех соединений, 9-аминоакридин и мемантин, ингибировали каналы ASIC1b. Два других, ИЭМ-1921 и ИЭМ-2117, не проявили активности даже в концентрации 1000 мкМ. В целом, действие соединений на ASIC1b было сходным с их действием на ASIC1a. Особенностью гомомерных ASIC1b-каналов является крутой наклон кривой зависимости активации от концентрации агониста, свидетельствующий о кооперативности активации протонами. В наших экспериментах кривая концентрационной зависимости ингибирования ASIC1b-каналов 9-аминоакридином также имела крутой наклон (коэффициент Хилла 3.8), в отличие от ингибирования ASIC1а, где коэффициент Хилла был близок к единице. Это свидетельствует о том, что действие 9-аминоакридина связано с изменениями активационных свойств протон-управляемых каналов.

ion channelsASIC9-aminoacridinememantinepatch clamppotentiationinhibitionингибированиеионные каналыASIC9-аминоакридинмемантинpatch clamp, потенциацияThis work was supported by the Russian Foundation for Basic Research (grants No. 14-04-31861 mol_a and 13-04-00724) and the Programme of the Presidium of the Russian Academy of Sciences “Molecular and Cell Biology.”Работа поддержана РФФИ (гранты № 14-04-31861 мол_а, 13-04-00724) и программой Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология».[1] Du J., Reznikov L.R., Price M.P., Zha X.M., Lu Y., Moninger T.O., Wemmie J.A., Welsh M.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2014, V.111, №24, P.8961-8966[2] Deval E., Gasull X., Noël J., Salinas M., Baron A., Diochot S., Lingueglia E. // Pharmacol. Ther. 2010, V.128, №3, P.549-558[3] Jasti J., Furukawa H., Gonzales E.B., Gouaux E. // Nature 2007, V.449, №7160, P.316-323[4] Alvarez de la Rosa D., Zhang P., Shao D., White F., Canessa C.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002, V.99, №4, P.2326-2331[5] Baron A., Waldmann R., Lazdunski M. // J. Physiol. 2002, V.539, №2, P.485-494[6] Bolshakov K.V., Essin K. V., Buldakova S.L., Dorofeeva N.A., Skatchkov S.N., Eaton M.J., Tikhonov D.B., Magazanik L.G. // Neuroscience. 2002, V.110, №4, P.723-730[7] García-Añoveros J., Derfler B., Neville-Golden J., Hyman B.T., Corey D.P. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997, V.94, №4, P.1459-1464[8] Lingueglia E., de Weille J.R., Bassilana F., Heurteaux C., Sakai H., Waldmann R., Lazdunski M. // J. Biol. Chem. 1997, V.272, №47, P.29778-29783[9] Price M.P., Snyder P.M., Welsh M.J. // J. Biol. Chem. 1996, V.271, №14, P.7879-7882[10] Wemmie J.A., Askwith C.C., Lamani E., Cassell M.D., Freeman J.H., Welsh M.J. // J. Neurosci. 2003, V.23, №13, P.5496-5502[11] Price M.P., Lewin G.R., McIlwrath S.L., Cheng C., Xie J., Heppenstall P.A., Stucky C.L., Mannsfeldt A.G., Brennan T.J., Drummond H.A. // Nature 2000, V.407, №6807, P.1007-1011[12] Wemmie J.A., Price M.P., Welsh M.J. // Trends Neurosci. 2006, V.29, №10, P.578-586[13] Wemmie J.A., Chen J., Askwith C.C., Hruska-Hageman A.M., Price M.P., Nolan B.C., Yoder P.G., Lamani E., Hoshi T., Freeman J.H. // Neuron. 2002, V.34, №3, P.463-477[14] Wemmie J.A., Coryell M.W., Askwith C.C., Lamani E., Leonard A.S., Sigmund C.D., Welsh M.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004, V.101, №10, P.3621-3626[15] Kreple C.J., Lu Y., Taugher R.J., Schwager-Gutman A.L., Du J., Stump M., Wang Y., Ghobbeh A., Fan R., Cosme C.V. // Nat. Neurosci. 2014, V.17, №8, P.1083-1091[16] Ziemann A.E., Allen J.E., Dahdaleh N.S., Drebot I.I., Coryell M.W., Wunsch A.M., Lynch C.M., Faraci F.M., Howard M. A., Welsh M.J. // Cell. 2009, V.139, №5, P.1012-1021[17] Escoubas P., De Weille J.R., Lecoq A., Diochot S., Waldmann R., Champigny G., Moinier D., Ménez A., Lazdunski M. // J. Biol. Chem. 2000, V.275, №33, P.25116-25121[18] Diochot S., Baron A., Rash L.D., Deval E., Escoubas P., Scarzello S., Salinas M., Lazdunski M. // EMBO J. 2004, V.23, №7, P.1516-1525[19] Baron A., Diochot S., Salinas M., Deval E., Noël J., Lingueglia E. // Toxicon. 2013, V.75, P.187-204[20] Waldmann R., Champigny G., Bassilana F. // Nature 1997, V.386, №6621, P.173-177[21] Kellenberger S., Schild L. // Physiol. Rev. 2002, V.82, №3, P.735-767[22] Chen X., Orser B.A., MacDonald J.F. // Eur. J. Pharmacol. 2010, V.648, №1-3, P.15-23[23] Kuduk S.D., Chang R.K., Wai J.M.C., Di Marco C.N., Cofre V., DiPardo R.M., Cook S.P., Cato M.J., Jovanovska A., Urban M.O. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, V.19, №15, P.4059-4063[24] Yu Y., Chen Z., Li W., Cao H., Feng E., Yu F., Liu H., Jiang H., Xu T. // Neuron. 2010, V.68, P.61-72[25] Benveniste M., Mayer M.L. // J. Physiol. 1995, V.483, №2, P.367-384[26] Rogawski M.A., Thurkauf A., Yamaguchi S., Rice K.C., Jacobson A.E., Mattson M.V. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, V.249, №3, P.708-712[27] Bolshakov K. V., Kim K.H., Potapjeva N.N., Gmiro V.E., Tikhonov D.B., Usherwood P.N.R., Mellor I.R., Magazanik L.G. // Neuropharmacology. 2005, V.49, №2, P.144-155[28] Bormann J. // Eur. J. Pharmacol. 1989, V.166, №3, P.591-592[29] Barygin O.I., Gmiro V.E., Kim K., Magazanik L.G., Tikhonov D.B. // Neurosci. Lett. 2009, V.451, №1, P.29-33[30] Bolshakov K.V., Gmiro V.E., Tikhonov D.B., Magazanik L.G. // J. Neurochem. 2003, V.87, №1, P.56-65[31] Tikhonova T.B., Nagaeva E.I., Barygin O.I., Potapieva N.N., Bolshakov K. V., Tikhonov D.B. // Neuropharmacology. 2014, V.89, P.1-10[32] Hesselager M., Timmermann D.B., Ahring P.K. // J. Biol. Chem. 2004, V.279, №12, P.11006-11015[33] Chen H.S.V., Pellegrini J.W., Aggarwal S.K., Lei S.Z., Warach S., Jensen F.E., Lipton S.A. // J. Neurosci. 1992, V.12, №11, P.4427-4436