Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1050510.32607/20758251-2015-7-3-133-139Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleApigenin Inhibits Growth of Breast Cancer Cells: The Role of ERα and HER2/neuАпигенин ингибирует рост клеток рака молочной железы: роль ERα и HER2/neuScherbakovA. M.ЩербаковA. M.
Russian Federation
alex.scherbakov@gmail.comAndreevaO. E.АндрееваO. E.
Russian Federation
alex.scherbakov@gmail.comBlokhin N. N. Russian Cancer Research CenterРоссийский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина1509201573VOL 7, NO3 (2015)ТОМ 7, №3 (2015)13313917012020Copyright ©; 2015, Scherbakov A.M., Andreeva O.E.Copyright ©; 2015, Щербаков A.M., Андреева O.E.2015Scherbakov A.M., Andreeva O.E.Щербаков A.M., Андреева O.E.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10505

Phytoestrogens are a group of plant-derived compounds with an estrogen-like activity. In mammalians, phytoestrogens bind to the estrogen receptor (ER) and participate in the regulation of cell growth and gene transcription. There are several reports of the cytotoxic effects of phytoestrogens in different cancer cell lines. The aim of this study was to measure the phytoestrogen activity against breast cancer cells with different levels of ER expression and to elucidate the molecular pathways regulated by the leader compound. Methods used in the study include immunoblotting, transfection with a luciferase reporter vector, and a MTT test. We demonstrated the absence of a significant difference between ER+ and ER- breast cancer cell lines in their response to cytotoxic stimuli: treatment with high doses of phytoestrogens (apigenin, genistein, quercetin, naringenin) had the same efficiency in ER-positive and ER-negative cells. Incubation of breast cancer cells with apigenin revealed the highest cytotoxicity of this compound; on the contrary, naringenin treatment resulted in a low cytotoxic activity. It was shown that high doses of apigenin (50 μМ) do not display estrogen-like activity and can suppress ER activation by 17β-estradiol. Cultivation of HER2-positive breast cancer SKBR3 cells in the presence of apigenin resulted in a decrease in HER2/neu expression, accompanied by cleavage of an apoptosis substrate PARP. Therefore, the cytotoxic effects of phytoestrogens are not associated with the steroid receptors of breast cancer cells. Apigenin was found to be the most effective phytoestrogen that strongly inhibits the growth of breast cancer cells, including HER2-positive ones.

Фитоэстрогены - соединения растительного происхождения, обладающие эстрогеноподобной активностью. В организме млекопитающих фитоэстрогены связываются с рецепторами эстрогенов (ER) и участвуют в регуляции роста клеток и транскрипции генов. Некоторые фитоэстрогены могут оказывать цитотоксическое и антипролиферативное воздействие на опухолевые клетки. Изучено действие представителей основных групп фитоэстрогенов на клетки рака молочной железы с различным рецепторным статусом, проанализированы молекулярные пути, отвечающие за реализацию антипролиферативного эффекта лидерного соединения. Антипролиферативный эффект высоких доз фитоэстрогенов (апигенина, генистеина, кверцетина, нарингенина) не зависел от статуса рецепторов стероидных гормонов в клетках рака молочной железы. Соединения этого класса проявили сходную эффективность в ER-положительной и ER-отрицательной модели. Наибольшая антипролиферативная активность обнаружена при инкубации клеток рака молочной железы с апигенином, наименьшая - с нарингенином. Апигенин в высоких дозах (50 мкМ) ингибировал активность рецепторов эстрогенов, индуцированную 17β-эстрадиолом, и не проявлял эстрогеноподобную активность. Культивирование HER2-положительных клеток линии SKBR3 с апигенином приводит к снижению экспрессии HER2/neu с параллельной деградацией последнего субстрата каспаз - белка PARP. Таким образом, антипролиферативные эффекты высоких доз фитоэстрогенов в клетках рака молочной железы не зависят от рецепторов стероидных гормонов. Среди изученных соединений наиболее перспективным в качестве противоопухолевого средства является апигенин, значительно ингибирующий пролиферацию и вызывающий гибель клеток рака молочной железы, в том числе HER2-положительных.

breast cancerphytoestrogensestrogen receptorHER2/neuрак молочной железырецепторы эстрогеновфитоэстрогеныHER2/nThis work was funded by grants from the Russian Science Foundation (No. 14-15-00362, experiments in section #2) and the Russian Foundation for Basic Research (№ 15-04-02172, experiments in sections 1 and 3).Работа финансировалась из средств грантов РНФ (№ 14-15-00362, эксперименты раздела № 2) и РФФИ (№ 15-04-02172, эксперименты разделов № 1 и 3).[1] Merabishvili V.M. // Voprosy Onkologii. 2013, V.59, №3, P.314-319[2] DeSantis C.E., Lin C.C., Mariotto A.B., Siegel R.L., Stein K.D., Kramer J.L., Alteri R., Robbins A.S., Jemal A. // CA Cancer J. Clin. 2014, V.64, №4, P.252-271[3] DeSantis C., Ma J., Bryan L., Jemal A. // CA Cancer J. Clin. 2014, V.64, №1, P.52-62[4] A.D. Kaprin., V.V. Starinskiy., G.V. Petrova. // Malignant tumors in Russia in 2013 (incidence and mortality) // Moscow: Herzen Moscow Oncology Research Institute, 2015. (In Russian) 2015[5] Bilal I., Chowdhury A., Davidson J., Whitehead S. // World J. Clin. Oncol. 2014, V.5, №4, P.705-712[6] Patisaul H.B., Jefferson W. // Front Neuroendocrinol. 2010, V.31, №4, P.400-419[7] Bhukhai K., Suksen K., Bhummaphan N., Janjorn K., Thongon N., Tantikanlayaporn D., Piyachaturawat P., Suksamrarn A., Chairoungdua A. // J. Biol. Chem. 2012, V.287, №43, P.36168-36178[8] Knekt P., Jarvinen R., Seppanen R., Hellovaara M., Teppo L., Pukkala E., Aromaa A. // Am. J. Epidemiol. 1997, V.146, №3, P.223-230[9] Mourouti N., Panagiotakos D.B. // Maturitas. 2013, V.76, №2, P.118-122[10] Qu X.L., Fang Y., Zhang M., Zhang Y.Z. // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014, V.15, №21, P.9085-9091[11] Rossi M., Negri E., Lagiou P., Talamini R., Dal Maso L., Montella M., Franceschi S., La Vecchia C. // Internat. J. Cancer. 2008, V.123, №4, P.895-898[12] Spoerlein C., Mahal K., Schmidt H., Schobert R. // J. Inorg Biochem. 2013, V.127, P.107-115[13] Harrison M.E., Power Coombs M.R., Delaney L.M., Hoskin D.W. // Exp. Mol. Pathol. 2014, V.97, №2, P.211-217[14] Bai H., Jin H., Yang F., Zhu H., Cai J. // Scanning. 2014, V.36, №6, P.622-631[15] Maurya A.K., Vinayak M. // Nutr. Cancer. 2015, V.67, №2, P.354-363[16] Li S.Z., Qiao S.F., Zhang J.H., Li K. // Anticancer Agents Med. Chem. 2015, V.15(9), P.1185-1189[17] Chen F.P., Chien M.H., Chern I.Y. // Climacteric. 2015, V.18(4), P.574-581[18] Gruca A., Krawczyk Z., Szeja W., Grynkiewicz G., Rusin A. // Molecules. 2014, V.19, №11, P.18558-18573[19] Gadgeel S.M., Ali S., Philip P.A., Wozniak A., Sarkar F.H. // Cancer. 2009, V.115, №10, P.2165-2176[20] Firdous A.B., Sharmila G., Balakrishnan S., RajaSingh P., Suganya S., Srinivasan N., Arunakaran J. // Food Funct. 2014, V.5, №10, P.2632-2645[21] Boly R., Gras T., Lamkami T., Guissou P., Serteyn D., Kiss R., Dubois J. // Internat. J. Oncol. 2011, V.38, №3, P.833-842[22] Huang C., Lee S.Y., Lin C.L., Tu T.H., Chen L.H., Chen Y.J., Huang H.C. // J. Agric. Food Chem. 2013, V.61, №26, P.6430-6445[23] Yu Z.J., He L.Y., Chen Y., Wu M.Y., Zhao X.H., Wang Z.Y. // Chinese journal of cellular and molecular immunology. 2009, V.25, №8, P.678-680[24] Longva K.E., Pedersen N.M., Haslekas C., Stang E., Madshus I.H. // Int. J. Cancer. 2005, V.116, №3, P.359-367[25] Iselt M., Holtei W., Hilgard P. // Arzneimittelforschung. 1989, V.39, №7, P.747-749[26] Merlin J.L., Azzi S., Lignon D., Ramacci C., Zeghari N., Guillemin F. // Eur. J. Cancer. 1992, V.28A, №8-9, P.1452-1458[27] Reid G., Hubner M.R., Metivier R., Brand H., Denger S., Manu D., Beaudouin J., Ellenberg J., Gannon F. // Molecular Cell 2003, V.11, №3, P.695-707[28] Brufsky A.M. // Breast Cancer (Auckl). 2014, V.8, P.109-118[29] Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A., Dressler L.G., Cowan D., Conway K., Karaca G., Troester M.A., Tse C.K., Edmiston S. // JAMA. 2006, V.295, №21, P.2492-2502[30] Mai Z., Blackburn G.L., Zhou J.R. // Mol. Carcinogenesis. 2007, V.46, №7, P.534-542[31] Sakla M.S., Shenouda N.S., Ansell P.J., Macdonald R.S., Lubahn D.B. // Endocrine. 2007, V.32, №1, P.69-78[32] Way T.D., Kao M.C., Lin J.K. // FEBS Lett. 2005, V.579, №1, P.145-152[33] Seo H.S., Ku J.M., Choi H.S., Woo J.K., Jang B.H., Shin Y.C., Ko S.G. // Anticancer Res. 2014, V.34, №6, P.2869-2882[34] Seo H.S., Choi H.S., Kim S.R., Choi Y.K., Woo S.M., Shin I., Woo J.K., Park S.Y., Shin Y.C., Ko S.G. // Mol. Cell Biochem. 2012, V.366, №1-2, P.319-334[35] Sak K. // Pharmacogn. Rev. 2014, V.8, №16, P.122-146[36] Shukla S., Gupta S. // Pharm. Res. 2010, V.27, №6, P.962-978[37] Bilal I., Chowdhury A., Davidson J., Whitehead S. // World J. Clin. Oncol. 2014, V.5, №4, P.705-712[38] Kim S.H., Kim C.W., Jeon S.Y., Go R.E., Hwang K.A., Choi K.C. // Lab. Anim. Res. 2014, V.30, №4, P.143-150[39] Douglas C.C., Johnson S.A., Arjmandi B.H. // Anticancer Agents Med. Chem. 2013, V.13, №8, P.1178-1187[40] Lee W.J., Chen W.K., Wang C.J., Lin W.L., Tseng T.H. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008, V.226, №2, P.178-191[41] Seo H.S., Ju J.H., Jang K., Shin I. // Nutr. Res. 2011, V.31, №2, P.139-146[42] Ye Q., Kantonen S., Gomez-Cambronero J. // J. Mol. Biol. 2013, V.425, №4, P.755-766[43] Way T.D., Kao M.C., Lin J.K. // FEBS Lett. 2005, V.579, №1, P.145-152[44] Mafuvadze B., Benakanakere I., Hyder S.M. // Menopause. 2010, V.17, №5, P.1055-1063