Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1050210.32607/20758251-2015-7-2-74-79Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleSpecific Depletion of Myelin-Reactive B Cells via BCR-TargetingНаправленная элиминация миелинреактивных В-клеток с применением иммунотоксинов - лигандов антигенных рецепторовStepanovA. V.СтепановA. В.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comBelogurovA. A.БелогуровA. A.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comKothapalliP.
France
stepanov.aleksei.v@gmail.comShamborantO. G.ШамбoрантO. Г.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comKnorreV. D.КнорреВ. Д.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comTeleginG. B.ТелегинГ. Б.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comOvsepyanA. A.ОвсепянA. A.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comPonomarenkoN. AПономаренкоН. A.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comDeyevS. M.ДеевС. M.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comKaveriS. V.
France
stepanov.aleksei.v@gmail.comGabibovA. G.ГабибовA. Г.
Russian Federation
stepanov.aleksei.v@gmail.comM.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic ChemistryИнститут биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНKazan Federal UniversityКазанский (Приволжский) федеральный университетInstitute of Gene Biology, Russian Academy of SciencesИнститут биологии гена РАНCentre de Recherche des Cordeliers, Université Pierre et Marie Curie1506201572VOL 7, NO2 (2015)ТОМ 7, №2 (2015)747917012020Copyright ©; 2015, Stepanov A.V., Belogurov A.A., Kothapalli P., Shamborant O.G., Knorre V.D., Telegin G.B., Ovsepyan A.A., Ponomarenko N.A., Deyev S.M., Kaveri S.V., Gabibov A.G.Copyright ©; 2015, Степанов A.В., Белогуров A.A., Kothapalli P., Шамбoрант O.Г., Кнорре В.Д., Телегин Г.Б., Овсепян A.A., Пономаренко Н.A., Деев С.M., Kaveri S.V., Габибов A.Г.2015Stepanov A.V., Belogurov A.A., Kothapalli P., Shamborant O.G., Knorre V.D., Telegin G.B., Ovsepyan A.A., Ponomarenko N.A., Deyev S.M., Kaveri S.V., Gabibov A.G.Степанов A.В., Белогуров A.A., Kothapalli P., Шамбoрант O.Г., Кнорре В.Д., Телегин Г.Б., Овсепян A.A., Пономаренко Н.A., Деев С.M., Kaveri S.V., Габибов A.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10502

B cells play a crucial role in the development and pathogenesis of systemic and organ-specific autoimmune diseases. Autoreactive B cells not only produce antibodies, but also secrete pro-inflammatory cytokines and present specific autoantigens to T cells. The treatment of autoimmune diseases via the elimination of the majority of B cells using the monoclonal anti-CD19/20 antibody (Rituximab) causes systemic side effects and, thus, requires a major revision. Therapeutic intervention directed towards selective elimination of pathogenic autoreactive B cells has the potential to become a universal approach to the treatment of various autoimmune abnormalities. Here, we developed a recombinant immunotoxin based on the immunodominant peptide of the myelin basic protein (MBP), fused to the antibody Fc domain. We showed that the obtained immunotoxin provides selective in vivo elimination of autoreactive B cells in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis. The proposed conception may be further used for the development of new therapeutics for a targeted treatment of multiple sclerosis and other autoimmune disorders.

B-клетки играют важную роль в развитии и патогенезе как системных, так и орган-специфических аутоиммунных заболеваний. Аутореактивные B-клетки не только продуцируют аутоантитела, но также секретируют провоспалительные цитокины и эффективно презентируют специфические аутоантигены Т-клеткам. Существующая на сегодняшний день терапия аутоиммунных заболеваний путем элиминирования большинства аутореактивных В-клеток моноклональным анти-CD19/20-антителом Ритуксимаб (Rituximab) приводит к системным побочным проявлениям и требует значительного пересмотра. Терапия, направленная на селективную элиминацию патологических аутореактивных В-клеток, потенциально может стать универсальным подходом к лечению целого ряда аутоиммунных заболеваний. В данной работе нами создан рекомбинантный иммунотоксин на основе константного фрагмента антитела, слитого с иммунодоминантным эпитопом основного белка миелина. На животной модели рассеянного склероза - мышах линии SJL/J с индуцированным экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЕАЕ), показано, что созданный рекомбинантный иммунотоксин способен направленно элиминировать популяцию патологических лимфоцитов in vivo. Предложенная концепция может лечь в основу дальнейшего развития препаратов для специфической терапии рассеянного склероза и ряда других аутоиммунных заболеваний.

multiple sclerosisautoantigensB cellsimmunoglobulinsimmunotoxinsаутоантигеныВ-лимфоцитыиммуноглобулиныиммунотоксинырассеянный склерозThis work was supported by the Russian Ministry of Education (project No. RFMEFI60714X0061).Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России (проект № RFMEFI60714X0061).1. Nylander A., Hafler D.A. // J. Clin. Invest. 2012. V. 122. P. 1180-1188.2. Kingwell E., Marriott J.J., Jette N., Pringsheim T., Makhani N., Morrow S.A., Fisk J.D., Evans C., Beland S.G., Kulaga S. // BMC Neurol. 2013. V. 13. P. 128.3. Ransohoff R.M., Hafler D.A., Lucchinetti C.F. // Nat. Rev. Neurol. 2015. V. 11. P. 134-142.4. Sorensen P.S. // Curr. Opin. Neurol. 2014. V. 27. P. 246-259.5. Krumbholz M., Derfuss T., Hohlfeld R., Meinl E. // Nat. Rev. Neurol. 2012. V. 8. P. 613-623.6. Marino E., Grey S.T. // Autoimmunity. 2012. V. 45. P. 377-387.7. Arkfeld D.G. // Rheumatol. Int. 2008. V. 28. P. 205-215.8. Wang M., Fowler N., Wagner-Bartak N., Feng L., Romaguera J., Neelapu S.S., Hagemeister F., Fanale M., Oki Y., Pro B. // Leukemia. 2013. V. 27. P. 1902-1909.9. Ransohoff R.M., Zamvil S.S. // Neurotherapeutics. 2007. V. 4. P. 569-570.10. Cross A.H., Stark J.L., Lauber J., Ramsbottom M.J., Lyons J.A. // J. Neuroimmunol. 2006. V. 180. P. 63-70.11. Deyev S.M., Lebedenko E.N. // Acta Naturae. 2009. No. 1. P. 32-50.12. Deyev S.M., Lebedenko E.N., Petrovskaya L.E., Dolgikh D.A., Gabibov A.G., Kirpichnikov M.P. // Russian chemical reviews. 2015. V. 84. No. 1. P. 1-26.13. Castillo-Trivino T., Braithwaite D., Bacchetti P., Waubant E. // PLoS One. 2013. V. 8. P. e66308.14. Sela M., Mozes E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 14586-14592.15. Stepanov A.V., Belogurov A.A. Jr., Ponomarenko N.A., Stremovskiy O.A., Kozlov L.V., Bichucher A.M., Dmitriev S.E., Smirnov I.V., Shamborant O.G., Balabashin D.S., et al. // PLoS One. 2011. V. 6 (6). P. e20991.16. Zocher M., Baeuerle PA, Dreier T., Iglesias A. // Int Immunol. 2003. V.15 (7). P. 789-796.17. Johnson A.B., Dal Canto M.C. // Nature. 1976. V. 264. P. 453-454.18. Abramsky O., Lisak R.P., Silberberg D.H., Pleasure D.E. // New Engl. J. Med. 1978. V. 298. P. 743.19. Ponomarenko N.A., Durova O.M., Vorobiev I.I., Belogurov A.A. Jr., Kurkova I.N., Petrenko A.G., Telegin G.B., Suchkov S.V., Kiselev S.L., Lagarkova M.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. № 2. P. 281-286.20. Miller S.D., Karpus W.J., Davidson T.S. // Curr. Protoc. Immunol. 2010. Ch. 15. V. 15. P. 11.21. Stromnes I.M., Goverman J.M. // Nat. Protoc. 2006. V. 1. P. 1810-1819.22. Belogurov A.A. Jr., Kurkova I.N., Friboulet A., Thomas D., Misikov V.K., Zakharova M.Y., Suchkov S.V., Kotov S.V., Alehin A.I., Avalle B., et al. // J. Immunol. 2008. V. 180. P. 1258-1267.23. Yasuda T., Tsumita T., Nagai Y., Mitsuzawa E., Ohtani S. // Japan J. Exp. Med. 1975. V. 45. P. 423-427.24. Sela M., Teitelbaum D. // Expert Opin. Pharmacother. 2001. V. 2. P. 1149-1165.