Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1049310.32607/20758251-2015-7-4-146-149Short communicationsКраткие сообщенияResearch ArticleMutations in the Parkinson’s Disease-Associated PARK2 Gene Are Accompanied by Imbalance in Programmed Cell Death SystemsМутации в гене PARK2, ассоциированном с болезнью Паркинсона, сопровождаются разбалансировкой систем программируемой клеточной гибелиKonovalovaE. V.КоноваловаЕ. В.
Russian Federation
snillario@gmail.comLopachevaO. M.ЛопачеваО. М.
Russian Federation
snillario@gmail.comGrivennikovI. A.ГривенниковИ. А.
Russian Federation
snillario@gmail.comLebedevaO. S.ЛебедеваО. С.
Russian Federation
snillario@gmail.comDashinimaevE. В.ДашинимаевЭ. Б.
Russian Federation
snillario@gmail.comKhaspekovL. G.ХаспековЛ. Г.
Russian Federation
snillario@gmail.comFedotovaE. Yu.ФедотоваЕ. Ю.
Russian Federation
snillario@gmail.comIllarioshkinS. N.ИллариошкинС. Н.
Russian Federation
snillario@gmail.comResearch Center of NeurologyНаучный центр неврологииInternational Biotechnological Center, Lomonosov Moscow State UniversityМеждународный учебно-научный биотехнологический центр Московского государственного университета им. М.В. ЛомоносоваInstitute of Molecular Genetics, Russian Academy of SciencesИнститут молекулярной генетики РАНKoltsov Institute of Developmental Biology, Russian Academy of SciencesИнститут биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН1512201574VOL 7, NO4 (2015)ТОМ 7, №4 (2015)14614917012020Copyright ©; 2015, Konovalova E.V., Lopacheva O.M., Grivennikov I.A., Lebedeva O.S., Dashinimaev E.В., Khaspekov L.G., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N.Copyright ©; 2015, Коновалова Е.В., Лопачева О.М., Гривенников И.А., Лебедева О.С., Дашинимаев Э.Б., Хаспеков Л.Г., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н.2015Konovalova E.V., Lopacheva O.M., Grivennikov I.A., Lebedeva O.S., Dashinimaev E.В., Khaspekov L.G., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N.Коновалова Е.В., Лопачева О.М., Гривенников И.А., Лебедева О.С., Дашинимаев Э.Б., Хаспеков Л.Г., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10493

Parkinson’s disease is caused by the degeneration of midbrain dopaminergic neurons. A rare recessive form of the disease may be caused by a mutation in the PARK2 gene, whose product, Parkin, controls mitophagy and programmed cell death. The level of pro- and anti-apoptotic factors of the Bcl-2 family was determined in dopaminergic neurons derived from the induced pluripotent stem cells of a healthy donor and a Parkinson’s disease patient bearing PARK2 mutations. Western blotting was used to study the ratios of Bax, Bak, Bcl-2, Bcl-XL, and Bcl-W proteins. The pro-apoptotic Bak protein level in PARK2-neurons was shown to be two times lower than that in healthy cells. In contrast, the expression of the anti-apoptotic factors Bcl-XL, Bcl-W, and Bcl-2 was statistically significantly higher in the mutant cells compared to healthy dopaminergic neurons. These results indicate that PARK2 mutations are accompanied by an imbalance in programmed cell death systems in which non-apoptotic molecular mechanisms play the leading role.

Болезнь Паркинсона обусловлена дегенерацией дофаминергических нейронов среднего мозга. Причиной редкой рецессивной формы этого заболевания могут быть мутации гена PARK2, продукт которого, паркин, контролирует процессы митофагии и программируемой клеточной гибели. Определен уровень про- и антиапоптотических факторов семейства Bcl-2 в дофаминергических нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток здорового донора и пациента с болезнью Паркинсона - носителя мутаций PARK2. Методом Вестерн-блотинга проанализированы соотношения белков Bax, Bak, Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-W. Показано, что уровень проапоптотического белка Bak в PARK2-нейронах вдвое ниже по сравнению со здоровыми клетками. Напротив, экспрессия антиапоптотических факторов Bcl-XL, Bcl-W и Bcl-2 статистически значимо увеличена в мутантных клетках по сравнению со здоровыми дофаминергическими нейронами. Полученные результаты показывают, что мутации PARK2 сопровождаются разбалансировкой систем программируемой клеточной гибели, в которой ведущая роль принадлежит неапоптотическим молекулярным механизмам.

Parkinson’s diseasedopaminergic neuronsinduced pluripotent stem cellsPARK2mutationprogrammed cell deathболезнь Паркинсонадофаминергические нейроныиндуцированные плюрипотентные стволовые клеткиPARK2мутациипрограммируемая клеточная гибельThis work was supported by the Russian Science Foundation (grant No. 14-15-01047).Работа поддержана РНФ (грант № 14-15-01047).[1] Jenner P., Morris H.R., Robbins T.W., Goedert M., Hardy J., Ben-Shlomo Y., Bolam P., Burn D., Hindle J.V., Brooks D. // J. Parkinson’s Dis. 2013, V.3, P.1-11[2] Bonifati V. // Parkinsonism Relat. Disord. 2014, V.20, S1, P.S23-S28[3] Zagorovskaya T.B., Illarioshkin S.N., Slominskii P.A., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D., Limborskaya S.A., Levin O.S., Miloserdova O.V., Proskokova T.N., Bagyeva G.H., Bris A. // S.S. Korsakov zhurn. nevrologii i psikhiatrii. 2004, V.8, P.66-72[4] Periquet M., Lücking C.B., Vaughan J.R., Bonifati V., Dürr A., De Michele G., Horstink M.W., Farrer M., Illarioshkin S.N., Pollak P. // Am. J. Hum. Genet. 2001, V.68, P.617-626[5] Kilarski L.L., Pearson J.P., Newsway V., Majounie E., Knipe M.D., Misbahuddin A., Chinnery P.F., Burn D.J., Clarke C.E., Marion M.H. // Mov. Disord. 2012, V.27, P.1522-1529[6] Park J., Lee S.B., Lee S., Kim Y., Song S., Kim S., Bae E., Kim J., Shong M., Kim J.M., Chung J. // Nature 2006, V.441, P.1157-1161[7] Matsuda N., Sato S., Shiba K., Okatsu K., Saisho K., Gautier C.A., Sou Y.S., Saiki S., Kawajiri S., Sato F. // J. Cell Biol. 2010, V.189, P.211-221[8] Lim K.L., Ng X.H., Grace L.G., Yao T.P. // Antioxid. Redox. Signal. 2012, V.16, P.935-949[9] Takahashi K., Yamanaka S. // Cell. 2006, V.126, P.663-676[10] Lebedeva O.S., Lagarkova M.A., Kisilev S.L., Mukhina I.V., Vedunova M.V., Usova O.V., Stavrovskaya A.V., Yamschikova N.G., Fedotova E.Yu., Grivennikov I.A. // Neirokhimiya 2013, V.3, P.233-241[11] Esposito E., Cuzzocrea S. // Curr. Med. Chem. 2010, V.17, P.2764-2774[12] Lockshin R.A., Zakerib Z. // J. Cell Mol. Med. 2007, V.11, P.1214-1224[13] Kim J., Yang Y., Song S.S., Na J.H., Oh K.J., Jeong C., Yu Y.G., Shin Y.K. // Biophys. J. 2014, V.107, P.1601-1608[14] Berger A.K., Cortese G.P., Amodeo K.D., Weihofen A., Letai A., LaVoie M.J. // Human Molecular Genetics 2009, V.18, P.4317-4328[15] Gama V., Swahari V., Schafer J., Kole A.J., Evans A., Huang Y., Cliffe A., Golitz B., Sciaky N., Pei X.H. // Sci. Signal. 2014. 2014, V.7(334), doi: 10.1126/scisignal, P.ra67[16] Kemeny S., Dery D., Loboda Y., Rovner M., Lev T., Zuri D., Finberg J.P., Larisch S. // PLoS One. 2012, V.7, e38837[17] Fei Q., McCormack A.L., Di Monte D.A., Ethell D.W. // J. Biol. Chem. 2008, V.283, P.3357-3364[18] Charan R.A., Johnson B.N., Zaganelli S., Nardozzi J.D., LaVoie M.J. // Cell Death Dis. 2014. V. 5. P. e1313. doi:10.1038/cddis.2014.278. 2014, V.5, doi:10.1038/cddis.2014.278, P.e1313[19] Yan J., Fu Q., Cheng L., Zhai M., Wu W., Huang L., Du G. // Mol. Med. Rep. 2014, V.10, P.2223-2233[20] Allam R., Lawlor K.E., Yu E.C., Mildenhall A.L., Moujalled D.M., Lewis R.S., Ke F., Mason K.D., White M.J., Stacey K.J. // EMBO Rep. 2014, V.15, P.982-990