Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1048310.32607/20758251-2015-7-4-122-127Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleRole of the Lipid Environment in the Dimerization of Transmembrane Domains of Glycophorin AРоль липидного окружения в процессе димеризации трансмембранных доменов гликофорина АKuznetsovA. S.КузнецовA. С.
Russian Federation
r-efremov@yandex.ruVolynskyP. E.ВолынскийП. E.
Russian Federation
r-efremov@yandex.ruEfremovR. G.ЕфремовР. Г.
Russian Federation
r-efremov@yandex.ruM.M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic ChemistryИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНHigher School of EconomicsНациональный исследовательский университет Высшая школа экономикиJoint Supercomputer Center of Russian Academy of SciencesМежведомственный суперкомпьютерный центр РАН1512201574VOL 7, NO4 (2015)ТОМ 7, №4 (2015)12212717012020Copyright ©; 2015, Kuznetsov A.S., Volynsky P.E., Efremov R.G.Copyright ©; 2015, Кузнецов A.С., Волынский П.E., Ефремов Р.Г.2015Kuznetsov A.S., Volynsky P.E., Efremov R.G.Кузнецов A.С., Волынский П.E., Ефремов Р.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10483

An efficient computational approach is developed to quantify the free energy of a spontaneous association of the α-helices of proteins in the membrane environment. The approach is based on the numerical decomposition of the free energy profiles of the transmembrane (TM) helices into components corresponding to protein-protein, protein-lipid, and protein-water interactions. The method was tested for the TM segments of human glycophorin A (GpA) and two mutant forms, Gly83Ala and Thr87Val. It was shown that lipids make a significant negative contribution to the free energy of dimerization, while amino acid residues forming the interface of the helix-helix contact may be unfavorable in terms of free energy. The detailed balance between different energy contributions is highly dependent on the amino acid sequence of the TM protein segment. The results show the dominant role of the environment in the interaction of membrane proteins that is changing our notion of the driving force behind the spontaneous association of TM α-helices. Adequate estimation of the contribution of the water-lipid environment thus becomes an extremely urgent task for a rational design of new molecules targeting bitopic membrane proteins, including receptor tyrosine kinases.

Разработан эффективный вычислительный подход к количественной оценке свободной энергии спонтанной ассоциации α-спиралей белков в мембранном окружении. В основе подхода - численное разложение профилей свободной энергии взаимодействия трансмембранных (ТМ) спиралей на компоненты, соответствующие взаимодействиям белок-белок, белок-липиды и белок-вода. Метод апробирован для ТМ-сегментов гликофорина А человека (GpA) и двух его мутантных форм Gly83Ala и Thr87Val. Показано, что липиды вносят значительный отрицательный вклад в свободную энергию димеризации, в то время как образующиеся на интерфейсе спираль-спираль контакты аминокислотных остатков могут быть невыгодными. Детальный баланс различных энергетических вкладов сильно зависит от аминокислотной последовательности ТМ-сегмента белка. Данные о доминирующей роли среды во взаимодействии мембранных белков меняют представления о движущей силе спонтанной ассоциации ТМ α-спиралей. Адекватная количественная оценка вклада водно-липидного окружения, таким образом, становится чрезвычайно актуальной при рациональном конструировании новых молекул, способных заданным образом модулировать работу битопных мембранных белков, включая рецепторные тирозинкиназы.

transmembrane domainglycophorin Amolecular dynamicsprotein-protein interactionsrole of the lipid membranefree energy of intermolecular interactionsбелок-белковые взаимодействиягликофорин Амолекулярная динамикароль липидной мембранысвободная энергия межмолекулярных взаимодействийтрансмембранный доменThis work was supported by the Russian Science Foundation (grant No. 14-14-00871).Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 14-14-00871).[1] Moreau A., Gosselin-Badaroudine P., Chahine M. // Q. Rev. Biophys. 2014, V.47, №4, P.364-388[2] Raja M. // Arch. Biochem. Biophys. 2011, V.510, №1, P.1-10[3] Williamson I.M., Alvis S.J., East J.M., Lee A.G. // Cell. Mol. Life Sci. 2003, V.60, №8, P.1581-1590[4] Prasanna X., Chattopadhyay A., Sengupta A. // Biophys. J. 2014, V.106, №6, P.1290-1300[5] Bocharov E.V., Mineev K.S., Goncharuk M.V., Arseniev A.S. // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. 2012, V.1818, №9, P.2158-2170[6] Bocharov E.V., Lesovoy D.M., Goncharuk S.A., Goncharuk M.V., Hristova K., Arseniev A.S. // Structure. 2013, V.21, №11, P.2087-2093[7] Jura N., Endres N.F., Engel K., Deindl S., Das R., Lamers M.H., Wemmer D.E., Zhang X., Kuriyan J. // Cell. 2009, V.137, №7, P.1293-1307[8] Endres N.F., Das R., Smith A.W., Arkhipov A., Kovacs E., Huang Y., Pelton J.G., Shan Y., Shaw D.E., Wemmer D.E. // Cell. 2013, V.152, №3, P.543-556[9] Bocharov E.V., Mayzel M.L., Volynsky P.E., Mineev K.S., Tkach E.N., Ermolyuk Y.S., Schulga A.A., Efremov R.G., Arseniev A.S. // Biophys. J. 2010, V.98, №5, P.881-889[10] Fleming K.G., Engelman D.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001, V.98, №25, P.14340-14344[11] Efremov R.G., Vereshaga Y.A., Volynsky P.E., Nolde D.E., Arseniev A.S. // J. Comput. Aided Mol. Des. 2006, V.20, №1, P.27-45[12] Polyansky A.A., Volynsky P.E., Efremov R.G. // J. Am. Chem. Soc. 2012, V.134, №35, P.14390-14400[13] Volynsky P.E., Polyansky A.A., Fakhrutdinova G.N., Bocharov E.V., Efremov R.G. // J. Am. Chem. Soc. 2013, V.135, №22, P.8105-8108[14] Roskoski R. // Pharmacol. Res. Off. J. Ital. Pharmacol. Soc. 2014, V.79, P.34-74[15] Li E., Hristova K. // Biochemistry. 2006, V.45, №20, P.6241-6251[16] Hubert P., Sawma P., Duneau J.P., Khao J., Hénin J., Bagnard D., Sturgis J. // Cell Adhes. Migr. 2010, V.4, №2, P.313-324[17] Najumudeen A.K. // Sci. Signal. 2010, V.3, №138, P.jc6[18] Bennasroune A., Fickova M., Gardin A., Dirrig-Grosch S., Aunis D., Crémel G., Hubert P. // Mol. Biol. Cell. 2004, V.15, №7, P.3464-3474[19] Arpel A., Sawma P., Spenlé C., Fritz J., Meyer L., Garnier N., Velázquez-Quesada I., Hussenet T., Aci-Sèche S., Baumlin N. // Cell Rep. 2014, V.8, №6, P.1714-1721[20] Yin H., Slusky J.S., Berger B.W., Walters R.S., Vilaire G., Litvinov R.I., Lear J.D., Caputo G.A., Bennett J.S., DeGrado W.F. // Science. 2007, V.315, №5820, P.1817-1822[21] Yano Y., Kondo K., Kitani R., Yamamoto A., Matsuzaki K. // Biochemistry. 2015, V.54, №6, P.1371-1379[22] Russ W.P., Engelman D.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1999, V.96, №3, P.863-868[23] Bocharov E.V., Volynsky P.E., Pavlov K.V., Efremov R.G., Arseniev A.S. // Cell Adhes. Migr. 2010, V.4, №2, P.284-298[24] Mineev K.S., Lesovoy D.M., Usmanova D.R., Goncharuk S.A., Shulepko M.A., Lyukmanova E.N., Kirpichnikov M.P., Bocharov E.V., Arseniev A.S. // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. 2014, V.1838, №1, P.164-172[25] Smith S.O., Bormann B.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995, V.92, №2, P.488-491[26] Pohorille A., Jarzynski C., Chipot C. // J. Phys. Chem. B. 2010, V.114, №32, P.10235-10253[27] Hénin J., Pohorille A., Chipot C. // J. Am. Chem. Soc. 2005, V.127, №23, P.8478-8484[28] Engelman D.M., Adair B.D., Brünger A., Flanagan J.M., Hunt J.F., Lemmon M.A., Treutlein H., Zhang J. // Soc. Gen. Physiol. Ser. 1993, V.48, P.11-21[29] Melnyk R.A., Kim S., Curran A.R., Engelman D.M., Bowie J.U., Deber C.M. // J. Biol. Chem. 2004, V.279, №16, P.16591-16597[30] Doura A.K., Kobus F.J., Dubrovsky L., Hibbard E., Fleming K.G.J. // Mol. Biol. 2004, V.341, №4, P.991-998[31] Prakash A., Janosi L., Doxastakis M. // Biophys. J. 2011, V.101, №8, P.1949-1958[32] Cuthbertson J.M., Bond P.J., Sansom M.S.P. // Biochemistry. 2006, V.45, №48, P.14298-14310[33] Duong M.T., Jaszewski T.M., Fleming K.G., MacKenzie K.R. // J. Mol. Biol. 2007, V.371, №2, P.422-434[34] Mueller B.K., Subramaniam S., Senes A. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2014, V.111, №10, P.E888-E895[35] Janosi L., Prakash A., Doxastakis M. // Biophys. J. 2010, V.99, №1, P.284-292[36] Johnson R.M., Rath A., Melnyk R.A., Deber C.M. // Biochemistry. 2006, V.45, №28, P.8507-8515[37] Mehrbod M., Mofrad M.R.K. // PLoS Comput. Biol. 2013, V.9, №3, e1002948[38] Caputo G.A. // Methods Mol. Biol. 2013, V.1063, P.95-116[39] Pyrkova D.V., Tarasova N.K., Pyrkov T.V., Krylov N.A., Efremov R.G. // Soft Matter. 2011, V.7, №6, P.2569-2579[40] Parton D.L., Tek A., Baaden M., Sansom M.S.P. // PLoS Comput. Biol. 2013, V.9, №4, e1003034[41] Lensink M.F., Govaerts C., Ruysschaert J.M. // J. Biol. Chem. 2010, V.285, №14, P.10519-10526[42] Poveda J.A., Giudici A.M., Renart M.L., Molina M.L., Montoya E., Fernández-Carvajal A., Fernández-Ballester G., Encinar J.A., González-Ros J.M. // Biochim. Biophys. Acta-Biomembranes. 2014, V.1838, №6, P.1560-1567[43] Dave P.C., Tiburu E.K., Damodaran K., Lorigan G.A. // Biophys. J. 2004, V.86, №3, P.1564-1573[44] Stangl M., Schneider D. // Biochim. Biophys. Acta-Biomembr. 2015, V.1848, №9, P.1886-1896[45] Kuznetsov A.S., Polyansky A.A., Fleck M., Volynsky P.E., Efremov R.G. // J. Chem. Theory Comput. 2015, V.11, №9, P.4415-4426[46] Lemmon M.A., Flanagan J.M., Treutlein H.R., Zhang J., Engelman D.M. // Biochemistry. 1992, V.31, №51, P.12719-12725[47] Lee J., Im W. // J. Am. Chem. Soc. 2008, V.130, №20, P.6456-6462[48] Mineev K.S., Bocharov E.V., Volynsky P.E., Goncharuk M.V., Tkach E.N., Ermolyuk Y.S., Schulga A.A., Chupin V.V., Maslennikov I.V., Efremov R.G. // Acta Naturae. 2011, V.3, №2, P.90-98[49] Van Der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Groenhof G., Mark A.E., Berendsen H.J.C. // J. Comput. Chem. 2005, V.26, №16, P.1701-1718[50] Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F., Di-Nola A., Haak J.R. // J. Chem. Phys. 1984, V.81, №8, P.3684[51] Bussi G., Donadio D., Parrinello M. // J. Chem. Phys. 2007, V.126, №1, P.014101