Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1046810.32607/20758251-2015-7-3-27-37ReviewsОбзорыResearch ArticlePARP1 Inhibitors: Antitumor Drug DesignИнгибиторы PARP1: разработка противоопухолевых препаратовMalyuchenkoN. V.МалюченкоН. В.
Russian Federation
mal_nat@mail.ruKotovaE. Yu.КотоваE. Ю.
United States
mal_nat@mail.ruKulaevaO. I.КулаеваO. И.
Russian Federation
mal_nat@mail.ruKirpichnikovM. P.КирпичниковM. П.
Russian Federation
mal_nat@mail.ruStuditskiyV. MСтудитскийВ. M.
Russian Federation
Vasily.Studitsky@fccc.eduLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваFox Chase Cancer Center1509201573VOL 7, NO3 (2015)ТОМ 7, №3 (2015)273717012020Copyright ©; 2015, Malyuchenko N.V., Kotova E.Y., Kulaeva O.I., Kirpichnikov M.P., Studitskiy V.M.Copyright ©; 2015, Малюченко Н.В., Котова E.Ю., Кулаева O.И., Кирпичников M.П., Студитский В.M.2015Malyuchenko N.V., Kotova E.Y., Kulaeva O.I., Kirpichnikov M.P., Studitskiy V.M.Малюченко Н.В., Котова E.Ю., Кулаева O.И., Кирпичников M.П., Студитский В.M.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10468

The poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) enzyme is one of the promising molecular targets for the discovery of antitumor drugs. PARP1 is a common nuclear protein (1-2 million molecules per cell) serving as a “sensor” for DNA strand breaks. Increased PARP1 expression is sometimes observed in melanomas, breast cancer, lung cancer, and other neoplastic diseases. The PARP1 expression level is a prognostic indicator and is associated with a poor survival prognosis. There is evidence that high PARP1 expression and treatment-resistance of tumors are correlated. PARP1 inhibitors are promising antitumor agents, since they act as chemo- and radiosensitizers in the conventional therapy of malignant tumors. Furthermore, PARP1 inhibitors can be used as independent, effective drugs against tumors with broken DNA repair mechanisms. Currently, third-generation PARP1 inhibitors are being developed, many of which are undergoing Phase II clinical trials. In this review, we focus on the properties and features of the PARP1 inhibitors identified in preclinical and clinical trials. We also describe some problems associated with the application of PARP1 inhibitors. The possibility of developing new PARP1 inhibitors aimed at DNA binding and transcriptional activity rather than the catalytic domain of the protein is discussed.

Одной из перспективных молекулярных мишеней для поиска противоопухолевых средств является поли(АDP-рибозо)полимераза 1 (PARP1), распространенный ядерный белок (1-2 млн молекул на клетку), выполняющий функцию «сенсора» разрывов ДНК. Экспрессия PARP1 повышена при меланомах, раке легкого, молочной железы и других опухолевых заболеваниях. При этом повышенный уровень экспрессии считается прогностическим признаком, связанным с худшим прогнозом выживаемости. Есть данные, что высокая экспрессия PARP1 и устойчивость опухолей к терапии взаимосвязаны. Ингибиторы PARP1 рассматриваются в качестве перспективных противоопухолевых агентов, действующих как химио- и радиосенсибилизаторы при традиционной терапии злокачественных образований. Кроме того, ингибиторы PARP1 могут использоваться как самостоятельные лекарственные средства, эффективные при опухолях, в которых нарушены определенные пути репарации ДНК. В настоящее время получены ингибиторы PARP1 уже третьего поколения, многие из которых проходят клинические испытания второй фазы. В настоящем обзоре рассмотрены свойства и характеристики ингибиторов PARP1, выявленные в доклинических и клинических исследованиях, а также некоторые проблемы, связанные с применением ингибиторов PARP1. Обсуждается возможность создания новых ингибиторов PARP1, направленных не на каталитический домен, а на подавление ДНК-связывающей и транскрипционной активности данного белка.

PARP1 inhibitorspoly (ADP-ribose) polymerase 1antitumor agentsингибиторы PARP1поли(АDP-рибозо)полимераза 1противоопухолевые средстваThis work was supported by the Federal Target Programme “Research and Developments in the Priority Directions of the Scientific-Technological Complex of the Russian Federation for 2014–2020” (Agreement of the Ministry of Education of the Russian Federation No. 14.604.21.0063, RFMEFI60414X0063).Работа поддержана ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014–2020 годы» (соглашение Минобрнауки России № 14.604.21.0063, RFMEFI60414X0063).[1] Kraus W.L., Hottiger M.O. // Mol. Aspects Med. 2013, V.34, №6, P.1109-1123[2] Rodríguez M.I., Peralta-Leal A., O’Valle F., Rodriguez-Vargas J.M., Gonzalez-Flores A., Majuelos-Melguizo J., López L., Serrano S., de Herreros A.G., Rodríguez-Manzaneque J.C. // PLoS Genet. 2013, V.9, №6, P.e1003531[3] Nowsheen S., Cooper T., Stanley J.A., Yang E.S. // PLoS One. 2012, V.7, №10, P.e46614[4] Galia A., Calogero A.E., Condorelli R., Fraggetta F., La Corte A., Ridolfo F., Bosco P., Castiglione R., Salemi M. // Eur. J. Histochem. 2012, V.56, №1, P.e9[5] Csete B., Lengyel Z., Kádár Z., Battyáni Z. // Pathol. Oncol. Res. 2009, V.15, №1, P.47-53[6] Telli M.L., Ford J.M. // Clin. Breast Cancer. 2010, V.10, S1, P.E16-E22[7] Shimizu S., Nomura F., Tomonaga T., Sunaga M., Noda M., Ebara M., Saisho H. // Oncol. Rep. 2004, V.12, №4, P.821-825[8] Rojo F., García-Parra J., Zazo S., Tusquets I., Ferrer-Lozano J., Menendez S., Eroles P., Chamizo C., Servitja S., Ramírez-Merino N. // Ann. Oncol. 2012, V.23, №5, P.1156-1164[9] Domagala P., Huzarski T., Lubinski J., Gugala K., Domagala W. // Breast Cancer Res. Treat. 2011, V.127, №3, P.861-869[10] Michels J., Vitale I., Galluzzi L., Adam J., Olaussen K.A., Kepp O., Senovilla L., Talhaoui I., Guegan J., Enot D.P. // Cancer Research 2013, V.73, №7, P.2271-2280[11] Simbulan-Rosenthal C.M., Ly D.H., Rosenthal D.S., Konopka G., Luo R., Wang Z.Q., Schultz P.G., Smulson M.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, V.97, №21, P.11274-11279[12] Dajee M., Lazarov M., Zhang J.Y., Cai T., Green C.L., Russell A.J., Marinkovich M.P., Tao S., Lin Q., Kubo Y., Khavari P.A.. // Nature 2003, V.421, №6923, P.639-643[13] Martín-Oliva D., O’Valle F., Muñoz-Gámez J.A., Valenzuela M.T., Nuñez M.I., Aguilar M., Ruiz de Almodóvar J.M., Garcia del Moral R., Oliver F.J. // Oncogene. 2004, V.23, №31, P.5275-5283[14] Ohanna M., Giuliano S., Bonet C., Imbert V., Hofman V., Zangari J., Bille K., Robert C., Bressac-de Paillerets B., Hofman P. // Genes Dev. 2011, V.25, №12, P.1245-1261[15] Tulin A., Spradling A. // Science. 2003, V.299, №5606, P.560-562[16] Petesch S.J., Lis J.T. // Cell. 2008, V.134, №1, P.74-84[17] Leu J.I., Pimkina J., Frank A., Murphy M.E., George D.L. // Molecular Cell 2009, V.36, №1, P.15-27[18] Cazzalini O., Donà F., Savio M., Tillhon M., Maccario C., Perucca P., Stivala L.A., Scovassi A.I., Prosperi E. // DNA Repair. 2010, V.9, №6, P.627-635[19] Abbas T., Dutta A. // Nat. Rev. Cancer. 2009, V.9, №6, P.400-414[20] Schiewer M.J., Goodwin J.F., Han S., Brenner J.C., Augello M.A., Dean J.L., Liu F., Planck J.L., Ravindranathan P., Chinnaiyan A.M. // Cancer Discov. 2012, V.2, №12, P.1134-1149[21] Purnell M.R., Whish W.J. // Biochem. J. 1980, V.185, №3, P.775-777[22] Durkacz B.W., Omidiji O., Gray D.A., Shall S. // Nature 1980, V.283, №5747, P.593-596[23] Milam K.M., Cleaver J.E. // Science. 1984, V.223, №4636, P.589-591[24] Banasik M., Komura H., Shimoyama M., Ueda K. // J. Biol. Chem. 1992, V.267, №3, P.1569-1575[25] Jagtap P., Szabó C. // Nat. Rev. Drug Discov. 2005, V.4, №5, P.421-440[26] Ruf A., de Murcia G., Schulz G.E. // Biochemistry. 1998, V.37, №11, P.3893-3900[27] Canan Koch S.S., Thoresen L.H., Tikhe J.G., Maegley K.A., Almassy R.J., Li J., Yu X.H., Zook S.E., Kumpf R.A., Zhang C. // J. Med. Chem. 2002, V.45, №23, P.4961-4974[28] Skalitzky D.J., Marakovits J.T., Maegley K.A., Ekker A., Yu X.H., Hostomsky Z., Webber S.E., Eastman B.W., Almassy R., Li J. // J. Med. Chem. 2003, V.46, №2, P.210-213[29] Tikhe J.G., Webber S.E., Hostomsky Z., Maegley K.A., Ekkers A., Li J., Yu X.H., Almassy R.J., Kumpf R.A., Boritzki T.J. // J. Med. Chem. 2004, V.47, №22, P.5467-5481[30] Calabrese C.R., Batey M.A., Thomas H.D., Durkacz B.W., Wang L.Z., Kyle S., Skalitzky D., Li J., Zhang C., Boritzki T. // Clin. Cancer Res. 2003, V.9, №7, P.2711-2718[31] Marsischky G.T., Wilson B.A., Collier R.J. // J. Biol. Chem. 1995, V.270, №7, P.3247-3254[32] Thomas H.D., Calabrese C.R., Batey M.A., Canan S., Hostomsky Z., Kyle S., Maegley K.A., Newell D.R., Skalitzky D. // Mol. Cancer Ther. 2007, V.6, №3, P.945-956[33] Mason K.A., Buchholz T.A., Wang L., Milas Z.L., Milas L. // Am. J. Clin. Oncol. 2014, V.37, №1, P.90-100[34] Ekblad T., Schüler H., Macchiarulo A. // FEBS J. 2013, V.280, №15, P.3563-3575[35] Hilton J.F., Tran M.T., Shapiro G.I. // Front. Biosci. (Landmark Ed). 2013, V.18, P.1392-1406[36] Papeo G., Montagnoli A., Cirla A. // Expert. Opin. Ther. Pat. 2013, V.23, №4, P.503-514[37] Sonnenblick A., Azim H.A. Jr., Piccart M. // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015, V.12, №1, P.27-41[38] Curtin N.J., Szabo C. // Mol. Aspects Med. 2013, V.34, №6, P.1217-1256[39] De Lorenzo S.B., Hurley R.M., Kaufmann S.H. // Front Oncol. 2013, V.11, №3, P.228[40] Kuzminov A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001, V.98, №15, P.8241-8246[41] Chapman J.R., Boulton S.J. // Mol. Cell Biol. 2012, V.47, №4, P.497-510[42] Deindl S., Hota S.K., Blosser T.R., Prasad P., Bartholomew B., Zhuang X. // Cell. 2013, V.152, №3, P.442-452[43] Min I.M., Core L.J., Munroe R.J., Schimenti J., Lis J.T. // Genes Dev. 2011, V.25, №7, P.742-754[44] Patel A.G., Sarkaria J.N., Kaufmann S.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011, V.108, №8, P.3406-3411[45] Bryant H.E., Thomas H.D., Parker K.M., Flower D., Lopez E., Kyle S., Meuth M., Curtin N.J., Helleday T. // Nature 2005, V.434, №7035, P.913-917[46] Farmer H., Lord C.J., Tutt A.N., Johnson D.A., Richardson T.B., Santarosa M., Dillon K.J., Hickson I., Knights C., Martin N.M. // Nature 2005, V.14, №434, P.917-921[47] Donoho G., Brenneman M.A., Cui T.X., Donoviel D., Vogel H., Goodwin E.H., Chen D.J., Hasty P. // Genes, Chromosomes Cancer. 2003, V.36, №4, P.317-331[48] McCabe N., Turner N.C., Lord C.J., Kluzek K., Bialkowska A., Swift S., Giavara S., O’Connor M.J., Tutt A.N. // Cancer Research 2006, V.66, №16, P.8109-8115[49] Li M., Yu X. // Cancer Cell. 2013, V.23, №5, P.693-704[50] Miwa M., Masutani M. // Cancer Sci. 2007, V.98, №10, P.1528-1535[51] Paddock M.N., Higdon R., Kolker E., Takeda S., Scharenberg A.M. // DNA Repair. 2011, V.10, №3, P.338-343[52] Fong P.C., Yap T.A., Tutt A., Wu P., Mergui-Roelvink M., Mortimer P., Swaisland H., Lau A., O’Connor M.J., Ashworth A. // N. Engl. J. Med. 2009, V.361, №2, P.123-134[53] Hutchinson L. // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2010, V.7, №10, P.549[54] Chan S.L. // Lancet. 2010, V.376, №9737, P.211-213[55] Bunting S.F., Callen E., Wong N., Chen H.T., Polato F., Gunn A., Bothmer A., Feldhahn N., Fernandez-Capetillo O., Cao L. // Cell. 2010, V.141, №2, P.243-254[56] Mukhopadhyay A., Elattar A., Cerbinskaite A., Wilkinson S.J., Drew Y., Kyle S., Los G., Hostomsky Z., Edmondson R.J., Curtin N.J. // Clin. Cancer Res. 2006, V.16, №8, P.2344-2351[57] Mendes-Pereira A.M., Brough R., McCarthy A., Taylor J.R., Kim J.S., Waldman T., Lord C.J., Ashworth A. // EMBO Mol. Med. 2009, V.1, №6, P.315-322[58] Buisson R., Coulombe Y., Launay H., Cai H., Stasiak A.Z., Stasiak A., Xia B., Masson J.Y. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2010, V.17, №10, P.1247-1254[59] Williamson C.T., Turhan A.G., Zamò A., O’Connor M.J., Bebb D.G., Lees-Miller S.P. // Mol. Cancer Ther. 2010, V.9, №2, P.347-357[60] Villano J.L., Seery T.E., Bressler L.R. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2009, V.64, №4, P.647-655[61] Boulton S., Pemberton L.C., Porteous J.K., Curtin N.J., Griffin R.J., Golding B.T., Durkacz B.W. // Br. J. Cancer. 1995, V.72, №4, P.849-856[62] Delaney C.A., Wang L.Z., Kyle S., Srinivasan S., White A.W., Calvert A.H., Curtin N.J., Durkacz B.W., Hostomsky Z., Maegley K. // Clin. Cancer Res. 2000, V.6, №7, P.2860-2867[63] Liu S.K., Coackley C., Krause M., Jalali F., Chan N., Bristow R.G. // Radiother. Oncol. 2008, V.88, №2, P.258-268[64] Liu X., Shi Y., Guan R., Donawho C., Luo Y., Palma J., Zhu G.D., Johnson E.F., Rodriguez L.E., Ghoreishi-Haack N. // Mol. Cancer Res. 2008, V.6, №10, P.1621-1629[65] Tentori L., Leonetti C., Scarsella M., d’Amati G., Portarena I., Zupi G., Bonmassar E., Graziaia G. // Blood. 2002, V.99, №6, P.2241-2244[66] Tentori L., Leonetti C., Scarsella M., D’Amati G., Vergati M., Portarena I., Xu W., Kalish V., Zupi G., Zhang J., Graziani G. // Clin. Cancer Res. 2003, V.9, №14, P.5370-5379[67] Palma J.P., Rodriguez L.E., Montgomery D., Ellis P.A., Bukofzer G., Niquette A., Liu X., Shi Y., Lasko L., Zhu G.D. // Clin. Cancer Res. 2009, V.15, №13, P.7277-7290[68] Donawho C.K., Luo Y., Penning T.D., Bauch J.L., Bouska J.J., Bontcheva-Diaz V.D., Cox B.F., DeWeese T.L., Dillehay L.E., Ferguson D.C. // Clin. Cancer Res. 2007, V.13, №9, P.2728-2737[69] Daniel R.A., Rozanska A.L., Mulligan E.A., Drew Y., Thomas H.D., Castelbuono D.J., Hostomsky Z., Plummer E.R., Tweddle D.A., Clifford S.C. // Br. J. Cancer. 2010, V.103, №10, P.1588-1596[70] Miknyoczki S.J., Jones-Bolin S., Prichard S. // Mol. Cancer Ther. 2003, V.2, №4, P.371-382[71] Calabrese C.R., Almassy R., Barton S., Batey M.A., Calvert A.H., Canan-Koch S., Durkacz B.W., Hostomsky Z., Kumpf R.A., Kyle S. // J. Natl. Cancer Inst. 2004, V.96, №1, P.56-67[72] Kaufmann S.H., Charron M., Burke P.J., Karp J.E. // Cancer Research 1995, V.55, №6, P.1255-1260[73] El-Khamisy S.F., Masutani M., Suzuki H., Caldecott K.W. // Nucleic Acids Research 2003, V.31, №19, P.5526-5533[74] Plo I., Liao Z.Y., Barceló J.M., Kohlhagen G., Caldecott K.W., Weinfeld M., Pommier Y. // DNA Repair. 2003, V.2, №10, P.1087-1100[75] Malanga M., Althaus F.R. // Biochem. Cell Biol. 2005, V.83, №3, P.354-364[76] Mattern M.R., Mong S.M., Bartus H.F., Mirabelli C.K., Crooke S.T., Johnson R.K. // Cancer Research 1987, V.47, №7, P.1793-1798[77] Tentori L., Leonetti C., Scarsella M., Muzi A., Mazzon E., Vergati M., Forini O., Lapidus R., Xu W., Dorio A.S. // FASEB J. 2006, V.20, №10, P.1709-1711[78] Zander S.A., Kersbergen A., van der Burg E., de Water N., van Tellingen O., Gunnarsdottir S., Jaspers J.E., Pajic M., Nygren A.O., Jonkers J. // Cancer Research 2010, V.70, №4, P.1700-1710[79] Ben-Hur E., Chen C.C., Elkind M.M. // Cancer Research 1985, V.45, №5, P.2123-2127[80] Russo A.L., Kwon H.C., Burgan W.E., Carter D., Beam K., Weizheng X., Zhang J., Slusher B.S., Chakravarti A., Tofilon P.J., Camphausen K. // Clin. Cancer Res. 2009, V.15, №2, P.607-612[81] Saleh-Gohari N., Bryant H.E., Schultz N., Parker K.M., Cassel T.N., Helleday T. // Mol. Cell. Biol. 2005, V.25, №16, P.7158-7169[82] Barendsen G.W., van Bree C., Franken N.A.P. // Int. J. Oncol. 2001, V.19, №2, P.247-256[83] Leopold W.R., Sebolt-Leopold J.S. // Chemical approaches to improved radiotherapy. Boston: Kluwer, 1992, P.179-196[84] Albert J.M., Cao C., Kim K.W., Willey C.D., Geng L., Xiao D., Wang I.O., H. I.O., Sandler A., Johnson D.H., Colevas A.D. // Clin. Cancer Res. 2007, V.13, №10, P.3033-3042[85] Barreto-Andrade J.C., Efimova E.V., Mauceri H.J., Beckett M.A., Sutton H.G., Darga T.E., Vokes E.E., Posner M.C., Kron S.J., Weichselbaum R.R. // Mol. Cancer Ther. 2011, V.10, №7, P.1185-1193[86] Holl V., Coelho D., Weltin D., Hyun J.W., Dufour P., Bischoff P. // Anticancer Res. 2000, V.20, №5A, P.3233-3241[87] Magan N., Isaacs R.J., Stowell K.M. // Anticancer Drugs. 2012, V.3, №6, P.627-637[88] Mason K.A., Valdecanas D., Hunter N.R., Milas L. // Invest. New Drugs. 2008, V.26, №1, P.1-5[89] Guggenheim E.R., Ondrus A.E., Movassaghi M., Lippard S.J. // Bioorg. Med. Chem. 2008, V.16, №23, P.10121-10128[90] Ohsaki K., Sakakibara S., Do E., Yada K., Yamanishi K. // Virology Journal 2004, V.78, №18, P.9936-9946[91] Wang H., Tang Q., Maul G.G., Yuan Y. // Virology Journal 2008, V.82, №6, P.2867-2882[92] Nakajima H., Ohkuma K., Ishikawa M., Hasegawa T. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, V.312, №2, P.472-481[93] Mandery K., Fromm M.F. // Br. J. Pharmacol. 2012, V.165, №2, P.345-362[94] Kopetz S. // J. Clin. Oncol. 2008, V.26, P.a3577[95] Mahany J.J. // J. Clin. Oncol. 2008, V.26, P.a3579[96] Kotova E., Tulin A.V. // Meth. Mol. Biol. 2011, V.780, P.491-516[97] Maluchenko N.V., Kotova E., Chupyrkina A.A., Nikitin D.V., Kirpichnikov M.P., Studitsky V.M. // Mol. Biol. (Mosc.). 2015, V.49, №1, P.1-15[98] Kotova E., Tulin A.V. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, V.107, №14, P.6406-6411[99] Dantzer F. // FEBS J. 2013, V.280, №15, P.3508-3518[100] O’Donnell A., Yang S.H., Sharrocks A.D. // EMBO Rep. 2013, V.12, №12, P.1084-1091[101] Thomas C. // Mol. Aspects Med. 2013, V.34, P.1124-1137[102] Mouchiroud L., Auwerx J. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2013, V.48, №4, P.397-408[103] Bürkle A. // Mol. Aspects Med. 2013, V.34, P.1046-1065[104] Ma Y., He X., Nie H., Hong Y., Sheng C., Wang Q., Xia W., Ying W. // Curr. Drug Targets. 2012, V.13, №2, P.222-229[105] Ying W. // Article ID: 691251 // Scientifica (Cairo). 2013[106] Baxter P., Xu Y., Swanson R.A. // Transl. Stroke Res. 2014, V.5, №1, P.136-144[107] Rosado M.M., Novelli F., Pioli C. // Immunology. 2013, V.139, №4, P.428-437[108] Nishikimi M., Kameshita I., Taniguchi T., Shizuta Y. // J. Biol. Chem. 1982, V.257, №11, P.6102-6105[109] Kameshita I., Taniguchi T., Shizuta Y. // J. Biol. Chem. 1984, V.259, №8, P.4770-4776