Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1045910.32607/20758251-2015-7-4-34-45ReviewsОбзорыResearch ArticleStudy of Functional and Allosteric Sites in Protein SuperfamiliesИзучение функциональных и аллостерических сайтов в суперсемействах белковSuplatovD. А.СуплатовД. А.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruŠvedasV. К.ШвядасВ. К.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. БелозерскогоМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. БелозерскогоМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова1512201574VOL 7, NO4 (2015)ТОМ 7, №4 (2015)344517012020Copyright ©; 2015, Suplatov D.А., Švedas V.К.Copyright ©; 2015, Суплатов Д.А., Швядас В.К.2015Suplatov D.А., Švedas V.К.Суплатов Д.А., Швядас В.К.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10459

The interaction of proteins (enzymes) with a variety of low-molecular-weight compounds, as well as protein-protein interactions, is the most important factor in the regulation of their functional properties. To date, research effort has routinely focused on studying ligand binding to the functional sites of proteins (active sites of enzymes), whereas the molecular mechanisms of allosteric regulation, as well as binding to other pockets and cavities in protein structures, remained poorly understood. Recent studies have shown that allostery may be an intrinsic property of virtually all proteins. Novel approaches are needed to systematically analyze the architecture and role of various binding sites and establish the relationship between structure, function, and regulation. Computational biology, bioinformatics, and molecular modeling can be used to search for new regulatory centers, characterize their structural peculiarities, as well as compare different pockets in homologous proteins, study the molecular mechanisms of allostery, and understand the communication between topologically independent binding sites in protein structures. The establishment of an evolutionary relationship between different binding centers within protein superfamilies and the discovery of new functional and allosteric (regulatory) sites using computational approaches can improve our understanding of the structure-function relationship in proteins and provide new opportunities for drug design and enzyme engineering.

К важнейшим факторам регуляции функциональных свойств белков (ферментов) относится их взаимодействие с различными низкомолекулярными соединениями, а также белок-белковые взаимодействия. К настоящему времени наиболее хорошо изучены молекулярные механизмы действия лигандов, которые связываются в функциональных сайтах белков (активных центрах ферментов), в то время как механизмы аллостерической регуляции или связывания в других центрах изучены недостаточно. Исследования последнего времени показывают, что аллостерия может быть свойством практически всех белков, и для систематического анализа организации и роли различных сайтов, установления взаимосвязи между их структурой, функцией и регуляцией необходимы новые подходы. Современные методы компьютерной биологии, биоинформатики и молекулярного моделирования позволяют вести поиск новых центров связывания регуляторных лигандов, изучать особенности их структурной организации, сходство различных сайтов в гомологичных белках, молекулярные механизмы аллостерии, а также взаимосвязи функции и регуляции. Установление эволюционных взаимосвязей между различными центрами связывания в суперсемействах белков, открытие новых функциональных, аллостерических и регуляторных сайтов с использованием вычислительных подходов должны улучшить наше понимание структурно-функциональных взаимосвязей в белках, предоставить новые возможности для создания лекарственных средств и дизайна более эффективных биокатализаторов.

binding sitescatalytic siteallosteric sitefunctionregulationstructure-function relationshipbioinformaticsцентры связываниякаталитический сайталлостерический сайтфункциярегуляцияструктурно-функциональные взаимосвязибиоинформатикаThis work was financially supported by the Russian Science Foundation (grant No. 15-14-00069).Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 15-14-00069).[1] Thornton J.M., Todd A.E., Milburn D., Borkakoti N., Orengo C.A. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2000, V.7, P.991-994[2] Todd A.E., Orengo C.A., Thornton J.M. // Curr Opin Chem Biol. 1999, V.3, №5, P.548-556[3] Martin A.C., Orengo C.A., Hutchinson E.G., Jones S., Karmirantzou M., Laskowski R.A., Mitchell J., Taroni C., Thornton J.M. // Structure. 1998, V.6, №7, P.875-884[4] Jones S., Thornton J.M. // Curr Opin Chem Biol. 2004, V.8, №1, P.3-7[5] Laskowski R.A., Gerick F., Thornton J.M. // FEBS Lett. 2009, V.583, №11, P.1692-1698[6] Goodey N.M., Benkovic S.J. // Nat. Chem. Biol. 2008, V.4, №8, P.474-482[7] Hardy J.A., Wells J.A. // Curr. Opin. Struct. Biol. 2004, V.14, №6, P.706-715[8] Gunasekaran K., Ma B., Nussinov R. // Proteins. 2004, V.57, №3, P.433-443[9] Campbell E.A., Pavlova O., Zenkin N., Leon F., Irschik H., Jansen R., Severinov K., Darst S.A. // EMBO J. 2005, V.24, №4, P.674-682[10] Esyunina D., Klimuk E., Severinov K., Kulbachinskiy A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015, V.112, №7, P.2017-2022[11] Sousa R. // Cell. 2008, V.135, №2, P.205-207[12] Darst S.A. // Trends Biochem. Sci. 2004, V.29, №4, P.159-162[13] Monod J., Changeux J.P., Jacob F. // J. Mol. Biol. 1963, V.6, №4, P.306-329[14] Monod J., Wyman J., Changeux J.P. // J. Mol. Biol. 1965, V.12, №1, P.88-118[15] Perutz M.F., Rossmann M.G., Cullis A.F., Muirhead H., Will G. // Nature 1960, V.185, P.416-422[16] Perutz M.F., Wilkinson A.J., Paoli M., Dodson G.G. // Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1998, V.27, №1, P.1-34[17] Eaton W.A., Henry E.R., Hofrichter J., Mozzarelli A. // Nat. Struct. Mol. Biol. 1999, V.6, №4, P.351-358[18] Koshland D.E., Nemethy G., Filmer D. // Biochemistry. 1966, V.5, №1, P.365-385[19] Conway A., Koshland D.E. // Biochemistry. 1968, V.7, №11, P.4011-4023[20] Makshakova O.N., Semenyuk P.I., Kuravsky M.L., Ermakova E.A., Zuev Y.F., Muronetz V.I. // J. Struct. Biol. 2015, V.190, №2, P.224-235[21] Eigen M. // Nobel Symp. 1967, V.5, P.333-369[22] Arkin M.R., Wells J.A. // Nat Rev Drug Discov. 2004, V.3, №4, P.301-317[23] Schirmer T., Evans P.R. // Nature 1990, V.343, №6254, P.140-145[24] Poorman R.A., Randolph A., Kemp R.G., Heinrikson R.L. // Nature 1984, V.309, №5967, P.467-469[25] Santamaría B., Estévez A.M., Martínez-Costa O.H., Aragón J.J. // J. Biol. Chem. 2002, V.277, №2, P.1210-1216[26] Ikeda Y., Taniguchi N., Noguchi T. // J. Biol. Chem. 2000, V.275, №13, P.9150-9156[27] Ikeda Y., Tanaka T., Noguchi T. // J. Biol. Chem. 1997, V.272, №33, P.20495-20501[28] Frauenfelder H., McMahon B.H., Austin R.H., Chu K., Groves J.T. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, V.98, №5, P.2370-2374[29] Hilser V.J., Thompson E.B. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, V.104, №20, P.8311-8315[30] Chennubhotla C., Yang Z., Bahar I. // Mol Biosyst. 2008, V.4, №4, P.287-292[31] Henrich S., Salo-Ahen O.M., Huang B., Rippmann F.F., Cruciani G., Wade R.C. // J. Mol. Recognit. 2010, V.23, №2, P.209-219[32] Weisel M., Proschak E., Schneider G. // Chem Cent J. 2007, V.1, №7, P.1-17[33] Yu J., Zhou Y., Tanaka I., Yao M. // Bioinformatics. 2010, V.26, №1, P.46-52[34] Yaffe E., Fishelovitch D., Wolfson H.J., Halperin D., Nussinov R. // Nucleic Acids Res. 2008, V.36, S2, P.W210-W215[35] Le Guilloux V., Schmidtke P., Tuffery P. // BMC bioinformatics. 2009, V.10, №1, P.168[36] Volkamer A., Kuhn D., Grombacher T., Rippmann F., Rarey M. // Journal of chemical information and modeling. 2012, V.52, №2, P.360-372[37] Laurie A.T.R., Jackson R.M. // Bioinformatics. 2005, V.21, №9, P.1908-1916[38] Hernandez M., Ghersi D., Sanchez R. // Nucleic Acids Res. 2009. V. 37. № suppl 2. P. W413-W416. 2009, V.37, S2, P.W413-W416[39] Suplatov D., Kirilin E., Arbatsky M., Takhaveev V., Švedas V. // Nucleic Acids Res. 2014, V.42, №W1, P.W344-W349[40] Todd A.E., Orengo C.A., Thornton J.M. // J. Mol. Biol. 2001, V.307, №4, P.1113-1143[41] Huang B., Schroeder M. // BMC Struct. Biol. 2006, V.6, №1, P.19[42] Glaser F., Morris R.J., Najmanovich R.J., Laskowski R.A., Thornton J.M. // Proteins. 2006, V.62, №2, P.479-488[43] Kalinina O.V., Gelfand M.S., Russell R.B. // BMC bioinformatics. 2009, V.10, №1, P.174[44] Varfolomeev S.D., Gurevich K.G., Poroykov V.V., Sobolev B.N., Fomenko A.E. // Dokl. Biochem. Biophys. 2001, V.379, №1, P.252-254[45] Khaliullin I.G., Suplatov D.A., Shalaeva D.N., Otsuka M., Asano Y., Švedas V.K. // Acta Naturae. 2010, V.2, №2, P.66-71[46] Suplatov D.A., Arzhanik V.K., Švedas V.K. // Acta Naturae. 2011, V.3, №1, P.93-98[47] Yang J.S., Seo S.W., Jang S., Jung G.Y., Kim S. // PLoS Comput Biol. 2012, V.8, №7, e1002612[48] Kalinina O.V., Mironov A.A., Gelfand M.S., Rakhmaninova A.B. // Protein Sci. 2004, V.13, №2, P.443-456[49] Suplatov D., Shalaeva D., Kirilin E., Arzhanik V., Švedas V. // J. Biomol. Struct. Dyn. 2014, V.32, №1, P.75-87[50] Campbell E.A., Korzheva N., Mustaev A., Murakami K., Nair S., Goldfarb A., Darst S.A. // Cell. 2001, V.104, №6, P.901-912[51] Porter C.T., Bartlett G.J., Thornton J.M. // Nucleic Acids Res. 2004, V.32, S1, P.D129-D133[52] Huang Z., Zhu L., Cao Y., Wu G., Liu X., Chen Y., Wang Q., Shi T., Zhao Y., Wang Y. // Nucleic Acids Res. 2011, V.39, S1, P.D663-D669[53] Seifert A., Tatzel S., Schmid R.D., Pleiss J. // Proteins. 2006, V.64, №1, P.147-155[54] Suplatov D., Panin N., Kirilin E., Shcherbakova T., Kudryavtsev P., Švedas V. // PLoS One. 2014, V.9, №6, e100643[55] Ichiye T., Karplus M. // Proteins. 1991, V.11, №3, P.205-217[56] Liu J., Nussinov R. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008, V.105, №3, P.901-906[57] Dima R.I., Thirumalai D. // Protein Sci. 2006, V.15, №2, P.258-268[58] Reynolds K.A., McLaughlin R.N., Ranganathan R. // Cell. 2011, V.147, №7, P.1564-1575[59] Ferguson A.D., Amezcua C.A., Halabi N.M., Chelliah Y., Rosen M.K., Ranganathan R., Deisenhofer J. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, V.104, №2, P.513-518[60] Bornscheuer U.T., Huisman G.W., Kazlauskas R.J., Lutz S., Moore J.C., Robins K. // Nature 2012, V.485, №7397, P.185-194[61] Imming P., Sinning C., Meyer A. // Nat Rev Drug Discov. 2006, V.5, №10, P.821-834[62] Overington J.P., Al-Lazikani B., Hopkins A.L. // Nat Rev Drug Discov. 2006, V.5, №12, P.993-996[63] Arnold F.H. // Acc. Chem. Res. 1998, V.31, №3, P.125-131[64] Reetz M.T. // Enzyme Catalysis in Organic Synthesis, Third Edition. 2012, P.119-190[65] Reetz M.T., Carballeira J. D. // Nature protocols. 2007, V.2, №4, P.891-903[66] Kazlauskas R.J., Bornscheuer U.T. // Nature chemical biology. 2009, V.5, №8, P.526-529[67] Knowles J., Gromo G. // Nature Reviews Drug Discovery. 2003, V.2, №1, P.63-69[68] Roses A.D., Burns D.K., Chissoe S., Middleton L., Jean P.S. // Drug Discov. Today. 2005, V.10, №3, P.177-189[69] Payne D.J., Gwynn M.N., Holmes D.J., Pompliano D.L. // Nat Rev Drug Discov. 2007, V.6, №1, P.29-40[70] Chan P.F., Holmes D.J., Payne D.J. // Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. 2004, V.1, №4, P.519-527[71] Reetz M.T., Bocola M., Carballeira J.D., Zha D., Vogel A. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, V.44, №27, P.4192-4196[72] Nilov D.K., Prokhorova E.A., Švedas V.K. // Acta Naturae. 2015, V.7, №2, P.57-63[73] Kuravsky M.L., Barinova K.V., Asryants R.A., Schmalhausen E.V., Muronetz V.I. // Biochimie. 2015, V.115, P.28-34[74] Pargellis C., Tong L., Churchill L., Cirillo P.F., Gilmore T., Graham A.G., Grob P.M., Hickey E.R., Moss N., Pav S. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2002, V.9, №4, P.268-272[75] Esnouf R., Ren J., Ross C., Jones Y., Stammers D., Stuart D. // Nat. Struct. Mol. Biol. 1995, V.2, №4, P.303-308[76] Conn P.J., Christopoulos A., Lindsley C.W. // Nat Rev Drug Discov. 2009, V.8, №1, P.41-54[77] Vázquez-Figueroa E., Chaparro-Riggers J., Bommarius A.S. // ChemBioChem. 2007, V.8, №18, P.2295-2301[78] Jochens H., Aerts D., Bornscheuer U.T. // Protein Eng. Des. Sel. 2010, V.23, №12, P.903-909[79] Suplatov D.A., Besenmatter W., Švedas V.K., Svendsen A. // Protein Eng. Des. Sel. 2012, V.25, №11, P.689-697[80] Pleiss J. // Curr. Opin. Biotechnol. 2011, V.22, №5, P.611-617[81] Damborsky J., Brezovsky J. // Curr Opin Chem Biol. 2014, V.19, P.8-16[82] Suplatov D., Voevodin V., Švedas V. // Biotechnology J. 2015, V.10, №3, P.344-355[83] Cole S., Brosch R., Parkhill J., Garnier T., Churcher C., Harris D., Gordon S.V., Eiglmeier K., Gas S., Barry C.E. // Nature 1998, V.393, №6685, P.537-544[84] Galperin M.Y., Koonin E.V. // Curr. Opin. Biotechnol. 1999, V.10, №6, P.571-578[85] Moir D.T., Shaw K.J., Hare R.S., Vovis G.F. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999, V.43, №3, P.439-446[86] Krissinel E., Henrick K. // Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2004, V.60, №12, P.2256-2268[87] Altschul S.F., Madden T.L., Schäffer A.A., Zhang J., Zhang Z., Miller W., Lipman D.J. // Nucleic Acids Res. 1997, V.25, №17, P.3389-3402[88] Fischer J.D., Mayer C.E., Söding J. // Bioinformatics. 2008, V.24, №5, P.613-620[89] Menke M., Berger B., Cowen L. // PLoS Comput Biol. 2008, V.4, №1, P.e10[90] Notredame C., Higgins D.G., Heringa J. // J. Mol. Biol. 2000, V.302, №1, P.205-217[91] Suplatov D., Kirilin E., Takhaveev V., Švedas V. // J. Biomol. Struct. Dyn. 2014, V.32, №11, P.1752-1758