Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1045210.32607/20758251-2016-8-2-108-115Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleInhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase by Nucleic Acid Metabolite 7-MethylguanineИнгибирование поли(ADP-рибозо)- полимеразы метаболитом нуклеиновых кислот 7-метилгуаниномNilovD. K.НиловД. К.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruTararovV. I.ТараровВ. И.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruKulikovA. V.КуликовA. В.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruZakharenkoA. L.ЗахаренкоA. Л.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruGushchinaI. V.ГущинаИ. В.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruMikhailovS. N.МихайловС. Н.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruLavrikO. I.ЛаврикO. И.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruŠvedasV. K.ШвядасВ. K.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesИнститут молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАНInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Russian Academy of Sciences, Siberian BranchИнститут химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН1506201682VOL 8, NO2 (2016)ТОМ 8, №2 (2016)10811517012020Copyright ©; 2016, Nilov D.K., Tararov V.I., Kulikov A.V., Zakharenko A.L., Gushchina I.V., Mikhailov S.N., Lavrik O.I., Švedas V.K.Copyright ©; 2016, Нилов Д.К., Тараров В.И., Куликов A.В., Захаренко A.Л., Гущина И.В., Михайлов С.Н., Лаврик O.И., Швядас В.K.2016Nilov D.K., Tararov V.I., Kulikov A.V., Zakharenko A.L., Gushchina I.V., Mikhailov S.N., Lavrik O.I., Švedas V.K.Нилов Д.К., Тараров В.И., Куликов A.В., Захаренко A.Л., Гущина И.В., Михайлов С.Н., Лаврик O.И., Швядас В.K.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10452

The ability of 7-methylguanine, a nucleic acid metabolite, to inhibit poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and poly(ADP-ribose)polymerase-2 (PARP-2) has been identified in silico and studied experimentally.The amino group at position 2 and the methyl group at position 7 were shown to be important substituents for the efficient binding of purine derivatives to PARPs. The activity of both tested enzymes, PARP-1 and PARP-2, was suppressed by 7-methylguanine with IC50 values of 150 and 50 μM, respectively. At the PARP inhibitory concentration, 7-methylguanine itself was not cytotoxic, but it was able to accelerate apoptotic death of BRCA1-deficient breast cancer cells induced by cisplatin and doxorubicin, the widely used DNA-damaging chemotherapeutic agents. 7-Methylguanine possesses attractive predictable pharmacokinetics and an adverse-effect profile and may be considered as a new additive to chemotherapeutic treatment.

Способность метаболита нуклеиновых кислот 7-метилгуанина ингибировать поли(ADP-рибозо)полимеразу 1 (ПАРП-1) и поли(ADP-рибозо)полимеразу 2 (ПАРП-2) выявлена in silico и изучена экспериментально. Показано, что для эффективного связывания пуриновых производных с ПАРП важна аминогруппа в положении 2 и метильная группа в положении 7. Активность ПАРП-1 и ПАРП-2 подавляется 7-метилгуанином со значениями IC50 150 и 50 мкМ соответственно. В ПАРП-ингибирующей концентрации 7-метилгуанин не токсичен, но способен усиливать апоптотическую гибель BRCA1-дефицитных клеток рака молочной железы под воздействием цисплатина и доксорубицина - широко используемых ДНК- повреждающих химиотерапевтических препаратов. 7-Метилгуанин имеет привлекательный предсказанный профиль фармакокинетики и токсичности и может рассматриваться в качестве дополнительного компонента химиотерапии.

PARP inhibitorsmolecular modelingdockingдокингингибиторы ПАРПмолекулярное моделированиеThis work was supported by the Russian Ministry of Education and Science (State agreement No. 14.604.21.0018, ID RFMEFI60414X0018). The chemical synthesis of purines was supported by the Russian Foundation for Basic Research (grant 14-04-00835_a).Работа поддержана Министерством образования и науки России (соглашение № 14.604.21.0018, ID RFMEFI60414X0018). Химический синтез пуринов выполнен при поддержке РФФИ (грант № 14-04-00835_а).[1] Cline S.D., Hanawalt P.C. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, V.4, P.361-373[2] Drenichev M.S., Mikhailov S.N. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2015, V.34, P.258-276[3] Lautier D., Lagueux J., Thibodeau J., Ménard L., Poirier G.G. // Mol. Cell. Biochem. 1993, V.122, P.171-193[4] Schreiber V., Dantzer F., Ame J.C., de Murcia G. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006, V.7, P.517-528[5] Hassa P.O., Haenni S.S., Elser M., Hottiger M.O. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006, V.70, P.789-829[6] Hassler M., Ladurner A.G. // Curr. Opin. Struct. Biol. 2012, V.22, P.721-729[7] Masson M., Niedergang C., Schreiber V., Muller S., Menissier-de Murcia J., de Murcia G. // Mol. Cell. Biol. 1998, V.18, P.3563-3571[8] Ryu K.W., Kim D.S., Kraus W.L. // Chem. Rev. 2015, V.115, P.2453-2481[9] Cazzalini O., Donà F., Savio M., Tillhon M., Maccario C., Perucca P., Stivala L.A., Scovassi A.I., Prosperi. E. // DNA Repair (Amst.). 2010, V.9, P.627-635[10] Ménissier de Murcia J., Ricoul M., Tartier L., Niedergang C., Huber A., Dantzer F., Schreiber V., Amé J.C., Dierich A., LeMeur M. // EMBO J. 2003, V.22, P.2255-2263[11] Ruf A., Mennissier de Murcia J., de Murcia G., Schulz G.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996, V.93, P.7481-7485[12] Karlberg T., Hammarström M., Schütz P., Svensson L., Schüler H. // Biochemistry. 2010, V.49, P.1056-1058[13] Ruf A., de Murcia G., Schulz G.E. // Biochemistry. 1998, V.37, P.3893-3900[14] Banasik M., Komura H., Shimoyama M., Ueda K. // J. Biol. Chem. 1992, V.267, P.1569-1575[15] Jagtap P., Szabó C. // Nat. Rev. Drug Discov. 2005, V.4, P.421-440[16] Ferraris D.V. // J. Med. Chem. 2010, V.53, P.4561-4584[17] Ekblad T., Camaioni E., Schüler H., Macchiarulo A. // FEBS J. 2013, V.280, P.3563-3575[18] Efremova A.S., Zakharenko A.L., Shram S.I., Kulikova I.V., Drenichev M.S., Sukhanova M.V., Khodyreva S.N., Myasoedov N.F., Lavrik O.I., Mikhailov S.N. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2013, V.32, P.510-528[19] Ekblad T., Lindgren A.E.G., Andersson C.D., Caraballo R., Thorsell A.G., Karlberg T., Spjut S., Linusson A., Schüler H., Elofsson M. // Eur. J. Med. Chem. 2015, V.95, P.546-551[20] Kirsanov K.I., Kotova E., Makhov P., Golovine K., Lesovaya E.A., Kolenko V.M., Yakubovskaya M.G., Tulin A.V. // Oncotarget. 2014, V.5, P.428-437[21] Cepeda V., Fuertes M.A., Castilla J., Alonso C., Quevedo C., Soto M., Pérez J.M. // Recent Pat. Anticancer Drug Discov. 2006, V.1, P.39-53[22] Martin S.A., Lord C.J., Ashworth A. // Curr. Opin. Genet. Dev. 2008, V.18, P.80-86[23] Brock W.A., Milas L., Bergh S., Lo R., Szabó C., Mason K.A. // Cancer Lett. 2004, V.205, P.155-160[24] Curtin N.J., Szabo C. // Mol. Aspects Med. 2013, V.34, P.1217-1256[25] Farmer H., McCabe N., Lord C.J., Tutt A.N.J., Johnson D.A., Richardson T.B., Santarosa M., Dillon K.J., Hickson I., Knights C. // Nature 2005, V.434, P.917-921[26] Boerner J.L., Nechiporchik N., Mueller K.L., Polin L., Heilbrun L., Boerner S.A., Zoratti G.L., Stark K., LoRusso P.M., Burger A. // PLoS One. 2015, V.10, e0119614[27] Milam K.M., Cleaver J.E. // Science. 1984, V.223, P.589-591[28] Mateo J., Ong M., Tan D.S.P., Gonzalez M.A., de Bono J.S. // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013, V.10, P.688-696[29] Madison D.L., Stauffer D., Lundblad J.R. // DNA Repair (Amst.). 2011, V.10, P.1003-1013[30] Frampton J.E. // BioDrugs. 2015, V.29, P.143-150[31] Virág L., Szabó C. // FASEB J. 2001, V.15, P.99-107[32] Geraets L., Moonen H.J.J., Wouters E.F.M., Bast A., Hageman G.J. // Biochem. Pharmacol. 2006, V.72, P.902-910[33] White A.W., Almassy R., Calvert A.H., Curtin N.J., Griffin R.J., Hostomsky Z., Maegley K., Newell D.R., Srinivasan S., Golding B.T. // J. Med. Chem. 2000, V.43, P.4084-4097[34] Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine B., Roitberg A., Simmerling C. // Proteins. 2006, V.65, P.712-725[35] Wang J., Wolf R.M., Caldwell J.W., Kollman P.A., Case D.A. // J. Comput. Chem. 2004, V.25, P.1157-1174[36] Case D.A., Darden T.A., Cheatham T.E. III., Simmerling C.L., Wang J., Duke R.E., Luo R., Crowley M., Walker R.C., Zhang W. // AMBER 10. University of California, San Francisco. 2008[37] // ACD/ChemSketch Freeware, version 8.17. Advanced Chemistry Development, Inc. 2005, url http://www.acdlabs.com[38] Stroganov O.V., Novikov F.N., Stroylov V.S., Kulkov V., Chilov G.G. // J. Chem. Inf. Model. 2008, V.48, P.2371-2385[39] Granovsky A.A. // Firefly, version 7.1.F 2009, url http://classic.chem. msu.su/gran/firefly/index.html[40] Bayly C.I., Cieplak P., Cornell W.D., Kollman P.A. // J. Phys. Chem. 1993, V.97, P.10269-10280[41] Humphrey W., Dalke A., Schulten K. // J. Mol. Graph. 1996, V.14, P.33-38[42] Voevodin Vl.V., Zhumatiy S.A., Sobolev S.I., Antonov A.S., Bryzgalov P.A., Nikitenko D.A., Stefanov K.S., Voevodin Vad. V. // Open Systems J. (Mosc.). 2012, V.7, P.36-39[43] Jones J.W., Robins R.K. // J. Am. Chem. Soc. 1963, V.85, P.193-201[44] Vidal A., Giraud I., Madelmont J.C. // Synth. Commun. 2004, V.34, P.3359-3365[45] Sukhanova M.V., Khodyreva S.N., Lavrik O.I. // Biochemistry (Mosc.). 2004. V. 69, 2004, V.69, P.558-568[46] Amé J.C., Rolli V., Schreiber V., Niedergang C., Apiou F., Decker P., Muller S., Höger T., Ménissier - de Murcia J., de Murcia G. // J. Biol. Chem. 1999, V.274, P.17860-17868[47] Zakharenko A.L., Sukhanova M.V., Khodyreva S.N., Novikov F.N., Stroylov V.S., Nilov D.K., Chilov G.G., Švedas V.K., Lavrik O.I. // Mol. Biol. (Mosc.). 2011, V.45, P.517-521[48] Kutuzov M.M., Khodyreva S.N., Amé J.C., Ilina E.S., Sukhanova M.V., Schreiber V., Lavrik O.I. // Biochimie. 2013, V.95, P.1208-1215[49] // ACD/Percepta. Advanced Chemistry Development, Inc. 2012, url http://www.acdlabs.com[50] Benafif S., Hall M. // Onco Targets Ther. 2015, V.8, P.519-528[51] Helleday T. // Mol. Oncol. 2011, V.5, P.387-393[52] Topp H., Sander G., Heller-Schöch G., Schöch G.. // Anal. Biochem. 1987, V.161, P.49-56