Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1044310.32607/20758251-2016-8-1-13-20ReviewsОбзорыResearch ArticleThe Analysis of B-Cell Epitopes of Influenza Virus HemagglutininАнализ В-клеточных эпитопов гемагглютинина вирусов гриппаShcherbininD. N.ЩербининД. Н.
Russian Federation
dim284@inbox.ruAlekseevaS. V.АлексееваС. В.
Russian Federation
dim284@inbox.ruShmarovM. M.ШмаровM. M.
Russian Federation
dim284@inbox.ruSmirnovYu. A.СмирновЮ. A.
Russian Federation
dim284@inbox.ruNaroditskiyB. S.НародицкийБ. С.
Russian Federation
dim284@inbox.ruGintsburgA. L.ГинцбургA. Л.
Russian Federation
dim284@inbox.ruFederal State Budgetary Institution “Federal Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya” of the Ministry of Health of the Russian FederationФедеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации1503201681VOL 8, NO1 (2016)ТОМ 8, №1 (2016)132017012020Copyright ©; 2016, Shcherbinin D.N., Alekseeva S.V., Shmarov M.M., Smirnov Y.A., Naroditskiy B.S., Gintsburg A.L.Copyright ©; 2016, Щербинин Д.Н., Алексеева С.В., Шмаров M.M., Смирнов Ю.A., Народицкий Б.С., Гинцбург A.Л.2016Shcherbinin D.N., Alekseeva S.V., Shmarov M.M., Smirnov Y.A., Naroditskiy B.S., Gintsburg A.L.Щербинин Д.Н., Алексеева С.В., Шмаров M.M., Смирнов Ю.A., Народицкий Б.С., Гинцбург A.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10443

Vaccination has been successfully used to prevent influenza for a long time. Influenza virus hemagglutinin (HA), which induces a humoral immune response in humans and protection against the flu, is the main antigenic component of modern influenza vaccines. However, new seasonal and pandemic influenza virus variants with altered structures of HA occasionally occur. This allows the pathogen to avoid neutralization with antibodies produced in response to previous vaccination. Development of a vaccine with the new variants of HA acting as antigens takes a long time. Therefore, during an epidemic, it is important to have passive immunization agents to prevent and treat influenza, which can be monoclonal or single-domain antibodies with universal specificity (broad-spectrum agents). We considered antibodies to conserved epitopes of influenza virus antigens as universal ones. In this paper, we tried to characterize the main B-cell epitopes of hemagglutinin and analyze our own and literature data on broadly neutralizing antibodies. We conducted a computer analysis of the best known conformational epitopes of influenza virus HAs using materials of different databases. The analysis showed that the core of the HA molecule, whose antibodies demonstrate pronounced heterosubtypic activity, can be used as a target for the search for and development of broad-spectrum antibodies to the influenza virus.

Вакцинация давно и успешно применяется для профилактики гриппа. Основным антигеном со временных гриппозных вакцин является гемагглютинин (НА) вируса гриппа, вызывающий гуморальный иммунный ответ в организме человека и защищающий от гриппа. Однако периодически появляются новые сезонные и пандемические варианты вируса с измененной структурой НА. Это позволяет возбудителю избегать нейтрализации антителами, которые образовались в ответ на ранее проведенную вакцинацию. Разработка вакцины с новыми вариантами НА в качестве антигена занимает продолжительное время, поэтому в период эпидемии важно иметь в качестве профилактики и терапии средства для пассивной иммунизации, которыми могут служить моноклональные или однодоменные антитела с универсальной специфичностью (широкого спектра действия). В качестве универсальных антител рассматривают анти тела к консервативным эпитопам антигенов вируса гриппа. Мы попытались охарактеризовать основные В-клеточные эпитопы гемагглютинина и обобщить собственные и опубликованные данные об антителах с широкой нейтрализующей активностью. С использованием различных баз данных проведен компьютерный анализ наиболее известных конформационных эпитопов НА вирусов гриппа. Результаты анализа свидетельствуют, что мишенью поиска и создания антител широкого спектра действия к вирусу гриппа может быть стержневая часть молекулы HA, антитела к которой обладают выраженной гетеросубтипической активностью.

Influenza virushemagglutininconformational epitopesbroad-spectrum monoclonal antibodiesbroad-spectrum single-domain antibodiesвирус гриппагемагглютининконформационные эпитопымоноклональные антитела широкого спектра действияоднодоменные антитела широкого спектра действия[1] Webster R.G., Govorkova E.A. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014, V.1323, P.115-139[2] Murphy B.R., Webster R.G., Fields B.N., Knipe D.M. // Orthomyxoviruses. Virology. 2nd ed. N.Y.: Raven Press // 1990, P.1091-1152[3] Kilbourne E.D., Webster R.G., Influenza. N.Y., Bean W.G., Gorman O.T., Chambers T.M., Kawaoka Y. // Microbiol. Rev. 1992, V.56, P.152-179[4] Webster R.G., Bean W.G., Gorman O.T., Chambers T.M., Kawaoka Y. // Microbiol. Rev. 1992, V.56, P.152-179[5] Kilbourne E.D. // Nat. Medicine. 1999, V.5, P.1119-1120[6] Wiley D.C., Skehel J.J. // Ann. Rev. Biochem. 1987, V.56, P.365-394[7] Graves P.N., Schulman J.L., Yong J.F., Palese P. // Virology 1983, V.126, P.106-116[8] Laver W.G., Air G.M., Dopheide T.A., Ward C.W. // Nature 1980, V.283, P.454-457[9] Raymond E.L., Caton A.J., Cox N.J., Kendal A.P., Brownlee G.G. // Virology 1986, V.148, P.275-287[10] Verhoeyen M., Fang R., Min Jou W., Devos R., Huylebroeek D., Saman E., Fiers W. // Nature 1980, V.286, P.771-776[11] Okuno Y., Isegawa Y., Sasao F., Ueda S. // Virology Journal 1993, V.67, №5, P.2552-2558[12] Air G.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981, V.78, P.7639-7643[13] Nobusawa E., Aoyama T., Kato H., Suzuki Y., Tateno Y., Nakajima K. // Virology 1991, V.182, P.475-485[14] Smirnov Y.A., Lipatov A.S., Okuno Y., Gitelman A.K. // Problems of virology. 1999, V.44, P.111-115[15] Smirnov Y.A., Lipatov A.S., Gitelman A.K., Okuno Y., van Beek R., Osterhaus A.D., Claas E.C. // Acta Virologica. 1999, V.43, P.237-244[16] Ibanez L.I., De Filette M., Hultberg A., Verrips T., Temperton N., Weiss R.A., Vandevelde W., Schepens B., Vanlandschoot P., Saelens X. // J. Infect. Dis. 2011, V.203, №8, P.1063-1072[17] Tutykhina I.L., Sedova E.S., Gribova I.Y., Ivanova T.I., Vasilev L.A., Rutovskaya M.V., Lysenko A.A., Shmarov M.M., Logunov D.Y., Naroditsky B.S. // Antiviral Res. 2013, V.97, №3, P.318-328[18] Hufton S.E., Risley P., Ball C.R., Major D., Engelhardt O.G., Poole S. // PLoS One. 2014, V.9, №8, e103294[19] Xu R., Ekiert D.C., Krause J.C., Hai R., Crowe J.E.Jr., Wilson I.A. // Science. 2010, V.328, №5976, P.357-360[20] Zhu X., Guo Y.H., Jiang T., Wang Y.D., Chan K.H., Li X.F., Yu W., McBride R., Paulson J.C., Yuen K.Y. // Virology Journal 2013, V.87, №23, P.12619-12635[21] Fleury D., Barrere B., Bizebard T., Daniels R.S., Skehel J.J., Knossow M. // Nat. Struct. Biol. 1999, V.6, №6, P.530-534[22] Fleury D., Daniels R.S., Skehel J.J., Knossow M., Bizebard T. // Proteins. 2000, V.40, №4, P.572-578[23] Cho K.J., Hong K.W., Kim S.H., Seok J.H., Kim S., Lee J.H., Saelens X., Kim K.H. // PLoS One. 2014, V.9, №2, e89803[24] Martin J., Wharton S.A., Lin Y.P., Takemoto D.K., Skehel J.J., Wiley D.C., Steinhauer D.A. // Virology 1998, V.241, №1, P.101-111[25] Skehel J.J., Wiley D.C. // Annu. Rev. Biochem. 2000, V.69, P.531-569[26] Hong M., Lee P.S., Hoffman R.M., Zhu X., Krause J.C., Laursen N.S., Yoon S.I., Song L., Tussey L., Crowe J.E. // Virology Journal 2013, V.87, №22, P.12471-12480[27] Whittle J.R., Zhang R., Khurana S., King L.R., Manischewitz J., Golding H., Dormitzer P.R., Haynes B.F., Walter E.B., Moody M.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011, V.108, №34, P.14216-14221[28] Tsibane T., Ekiert D.C., Krause J.C., Martinez O., Crowe J.E., Wilson I.A., Basler C.F. // PLoS Pathog. 2012, V.8, №12, e1003067[29] Xu R., Krause J.C., McBride R., Paulson J.C., Crowe J.E. Jr., Wilson I.A. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2013, V.20, №3, P.363-370[30] Ekiert D.C., Kashyap A.K., Steel J., Rubrum A., Bhabha G., Khayat R., Lee J.H., Dillon M.A., O’Neil R.E., Faynboym A.M. // Nature 2012, V.489, №7417, P.526-532[31] Lee P.S., Yoshida R., Ekiert D.C., Sakai N., Suzuki Y., Takada A., Wilson I.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012, V.109, №42, P.17040-17045[32] Lee P.S., Ohshima N., Stanfield R.L., Yu W., Iba Y., Okuno Y., Kurosawa Y., Wilson I.A. // Nat. Commun. 2014, V.5, P.3614[33] Schmidt A.G., Xu H., Khan A.R., O’Donnell T., Khurana S., King L.R., Manischewitz J., Golding H., Suphaphiphat P., Carfi A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013, V.110, №1, P.264-269[34] Yoshida R., Igarashi M., Ozaki H., Kishida N., Tomabechi D., Kida H., Ito K., Takada A. // PLoS Pathog. 2009, V.5, №3, e1000350[35] Ohshima N., Iba Y., Kubota-Koketsu R., Asano Y., Okuno Y., Kurosawa Y. // Virology Journal 2011, V.85, №21, P.11048-11057[36] Dreyfus C., Ekiert D.C., Wilson I.A. // Virology Journal 2013, V.87, №12, P.7149-7154[37] Ekiert D.C., Bhabha G., Elsliger M.A., Friesen R.H., Jongeneelen M., Throsby M., Goudsmit J., Wilson I.A. // Science. 2009, V.324, №5924, P.246-251[38] Sui J., Hwang W.C., Perez S., Wei G., Aird D., Chen L.M., Santelli E., Stec B., Cadwell G., Ali M. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2009, V.16, №3, P.265-273[39] Wyrzucki A., Dreyfus C., Kohler I., Steck M., Wilson I.A., Hangartner L. // Virology Journal 2014, V.88, №12, P.7083-7092[40] Ekiert D.C., Friesen R.H., Bhabha G., Kwaks T., Jongeneelen M., Yu W., Ophorst C., Cox F., Korse H.J., Brandenburg B. // Science. 2011, V.333, №6044, P.843-850[41] Friesen R.H., Lee P.S., Stoop E.J., Hoffman R.M., Ekiert D.C., Bhabha G., Yu W., Juraszek J., Koudstaal W., Jongeneelen M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014, V.111, №1, P.445-450[42] Corti D., Voss J., Gamblin S.J., Codoni G., Macagno A., Jarrossay D., Vachieri S.G., Pinna D., Minola A., Vanzetta F. // Science. 2011, V.333, №6044, P.850-856[43] Nakamura G., Chai N., Park S., Chiang N., Lin Z., Chiu H., Fong R., Yan D., Kim J., Zhang J. // Cell Host Microbe. 2013, V.14, №1, P.93-103[44] Dreyfus C., Laursen N.S., Kwaks T., Zuijdgeest D., Khayat R., Ekiert D.C., Lee J.H., Metlagel Z., Bujny M.V., Jongeneelen M. // Science. 2012, V.337, №6100, P.1343-1348[45] Cho K.J., Lee J.H., Hong K.W., Kim S.H., Park Y., Lee J.Y., Kang S., Kim S., Yang J.H., Kim E.K. // J. Gen. Virol. 2013, V.94, P.1712-1722[46] Barbey-Martin C., Gigant B., Bizebard T., Calder L.J., Wharton S.A., Skehel J.J., Knossow M. // Virology 2002, V.294, №1, P.70-74[47] Fleury D., Wharton S.A., Skehel J.J., Knossow M., Bizebard T. // Nat. Struct. Biol. 1998, V.5, №2, P.119-123[48] Kostolansky F., Vareckova E., Betakova T., Mucha V., Russ G., Wharton S.A. // J. Gen. Virol. 2000, V.81, P.1727-1735[49] Churchill M.E., Stura E.A., Pinilla C., Appel J.R., Houghten R.A., Kono D.H., Balderas R.S., Fieser G.G., Schulze-Gahmen U., Wilson I.A. // J. Mol. Biol. 1994, V.241, №4, P.534-556[50] Throsby M., van den Brink E., Jongeneelen M., Poon L.L., Alard P., Cornelissen L., Bakker A., Cox F., van Deventer E., Guan Y. // PLoS One. 2008, V.3, №12, e3942[51] Caton A.J., Brownlee G.G., Yewdell J.W., Gerhard W. // Cell. 1982, V.31, P.417-427