Human lactate dehydrogenase A plays an important role in the glucose metabolism of tumor cells and constitutes an attractive target for chemotherapy. Molecular fragments able to bind in the active site of this enzyme and form hydrogen bonds with the Arg168 guanidinium group, as well as additional interactions with the loop 96-111 in the closed conformation, have been identified by virtual screening of sulfonates and experimental testing of their inhibitory effect. The sulfo group can occupy a similar position as the carboxyl group of the substrate and its structural analogs, whereas the benzothiazole group attached via a linker can be located in the coenzyme (NADH) binding site. Thus, the value of merging individual structural elements of the inhibitor by a linker was demonstrated and ways of further structural modification for the design of more effective inhibitors of lactate dehydrogenase A were established.
Лактатдегидрогеназа A играет важную роль в метаболизме глюкозы в опухолевых клетках человека и представляет собой перспективную мишень для химиотерапии. С использованием компьютерного скрининга сульфонатов и экспериментальной проверки ингибиторных свойств выявлены молекулярные фрагменты, способные связываться в активном центре данного фермента и реализовать водородные связи заряженной сульфогруппы с гуанидиновой группой Arg168, а также дополнительные взаимодействия с петлей 96-111 в закрытой конформации. Показано, что сульфогруппа занимает положение, соответствующее карбоксильной группе субстрата и его структурных аналогов, а присоединенная посредством линкера бензотиазольная группа располагается на участке связывания кофермента NADH. Показана важность объединения отдельных структурных элементов ингибитора с помощью линкера, установлены пути дальнейшей модификации структуры для создания более эффективных ингибиторов лактатдегидрогеназы А.