Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1042710.32607/20758251-2016-8-4-100-109Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleEvolution of Tumor Clones in Adult Acute Lymphoblastic LeukemiaЭволюция опухолевых клонов при остром лимфобластном лейкозе взрослыхSmirnovaS. Yu.СмирноваС. Ю.
Russian Federation
dusha@blood.ruSidorovaYu. V.СидороваЮ. В.
Russian Federation
dusha@blood.ruRyzhikovaN. V.РыжиковаН. В.
Russian Federation
dusha@blood.ruSychevskayaK. A.СычевскаяK. A.
Russian Federation
dusha@blood.ruParovichnikovaE. N.ПаровичниковаE. Н.
Russian Federation
dusha@blood.ruSudarikovA. B.СудариковA. Б.
Russian Federation
dusha@blood.ruNational Hematology Research CenterГематологический научный центр Министерства здравоохранения РФLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова1512201684VOL 8, NO4 (2016)ТОМ 8, №4 (2016)10010917012020Copyright ©; 2016, Smirnova S.Y., Sidorova Y.V., Ryzhikova N.V., Sychevskaya K.A., Parovichnikova E.N., Sudarikov A.B.Copyright ©; 2016, Смирнова С.Ю., Сидорова Ю.В., Рыжикова Н.В., Сычевская K.A., Паровичникова E.Н., Судариков A.Б.2016Smirnova S.Y., Sidorova Y.V., Ryzhikova N.V., Sychevskaya K.A., Parovichnikova E.N., Sudarikov A.B.Смирнова С.Ю., Сидорова Ю.В., Рыжикова Н.В., Сычевская K.A., Паровичникова E.Н., Судариков A.Б.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10427

Clonal instability of a tumor cell population in acute lymphoblastic leukemia (ALL) may complicate the monitoring of a minimal residual disease (MRD) by means of patient-specific targets identified at the disease onset. Most of the data concerning the possible instability of rearranged clonal TCR and IG genes during disease recurrence were obtained for ALL in children. The appropriate features of adult ALL, which are known to differ from those of childhood ALL in certain biological characteristics and prognosis, remain insufficiently studied. The aim of this study was to assess the stability of IG and TCR gene rearrangements in adult ALL. Rearrangements were identified according to the BIOMED-2 protocol (PCR followed by fragment analysis). Mismatch in clonal rearrangements at onset and relapse was identified in 83% of patients, indicating clonal instability during treatment. Clonal evolution and diversity of IG and TCR gene rearrangements may be one of the tumor progression mechanisms. New rearrangements may emerge due to residual VDJ-recombinase activity in tumor cells. Also, many clonal IG and TCR gene rearrangements may be present at different levels at a diagnosis, but less abundant clones may be “invisible” due to limited detection sensitivity. Later, major clones may disappear in the course of chemotherapy, while others may proliferate. Investigation of clonal evolution and heterogeneity in ALL and their impact on the treatment efficacy will contribute to the identification of new prognostic factors and the development of therapeutic approaches.

Нестабильность клонального состава популяции опухолевых клеток при острых лимфобластных лейкозах (ОЛЛ) усложняет процесс контроля минимальной остаточной болезни (МОБ) и эффективности терапии по установленным в дебюте заболевания мишеням, специфичным для данного пациента. Основные работы, в которых изучали эволюцию опухолевых клеток со сменой клональных реаранжировок генов TCR и IG в рецидиве заболевания, выполнены на детских ОЛЛ. Данные для взрослых больных ОЛЛ ограничены,тогда как ОЛЛ у взрослых и детей имеют различия в особенностях биологии и прогноза заболевания. Цель нашей работы состояла в изучении клональных реаранжировок генов IG и TCR и их стабильности у взрослых больных с ОЛЛ. Реаранжировки выявляли методом ПЦР по протоколу BIOMED-2 с последующим анализом фрагментов. У 83% пациентов выявили несоответствие клональных реаранжировок в дебюте и рецидиве заболевания. Клональная эволюция может быть одним из механизмов опухолевой прогрессии. Не исключена изначальная неоднородность состава опухолевых клеток, и в то время как одни клоны исчезают под воздействием терапии, другие, не распознанные из-за недостаточной чувствительности метода, приобретают способность к пролиферации. Кроме того, в течение заболевания реаранжировки могут меняться благодаря сохраняющейся активности рекомбиназного комплекса, что приводит к появлению опухолевых клонов de novo. Изучение механизмов клональной эволюции, способности терапии влиять на процессы клональной эволюции позволит выделить новые прогностические факторы, разработать тактику диагностики МОБ, расширит современные представления о механизмах онкогенеза.

acute lymphoblastic leukemiarelapsePCRIG and TCR gene rearrangementsострый лимфобластный лейкозрецидивПЦРреаранжировки генов IGреаранжировки генов TCR[1] Felix C. // Acute lymphoblastic leukemia in infants. Washington: Education Program Book of hematology, American society of hematology, 2015. 2015, P.285-302[2] Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Sokolov A.N., Akhmerzaeva Z.Kh., Kuzmina L.A., Mendeleeva L.P., Klyasova G.A., Kravchenko S.K., Gribanova E.O., Bondarenko S.N. // Oncohematology. 2014, №3, P.6-15[3] Campana D., Pui C. // Blood. 1995, V.85, №6, P.1416-1434[4] Copelan E., McGuire E. // Blood. 1995, V.85, №5, P.1151-1168[5] Flohr T., Schrauder A., Cazzaniga G., Panzer-Grümayer R., van der Velden V., Fischer S., Stanulla M., Basso G., Niggli FK., Schäfer BW. // Leukemia. 2008, V.22, №4, P.771-782[6] Brüggemann M., Raff T., Flohr T., Gökbuget N., Nakao M., Droese J., Lüschen S., Pott C., Ritgen M., Scheuring U. // Blood. 2006, V.107, №3, P.1116-1123[7] van Dongen J.J., van der Velden V.H., Brüggemann M., Orfao A. // Blood. 2015, V.125, №26, P.3996-4009[8] van der Velden V.H., Hochhaus A., Cazzaniga G., Szczepanski T., Gabert J., van Dongen J.J. // Leukemia. 2003, V.17, P.1013-1034[9] van Dongen J.J., Langerak A.W., Bruggemann M., Evans P.A.S., Hummel M., Lavender F.L., Delabesse E., Davi F., Schuuring E., García-Sanz R. // Leukemia. 2003, V.17, №12, P.2257-2317[10] Pongerse-Willemse M.J., Seriu T., Stolz F., d’Aniello E., Gameiro P., Pisa P., Gonzalez M., Bartram C.R., Panzer-Grümayer E.R., Biondi A. // Leukemia. 1999, V.13, P.110-118[11] Szczepański T., van der Velden V.H., Raff T., Jacobs D.C., van Wering E.R., Brüggemann M., Kneba M., van Dongen J.J. // Leukemia. 2003, V.17, №11, P.2149-2156[12] Szczepanski T., van der Velden V.H., Waanders E., Kuiper R.P., van Vlierberghe P., Gruhn B., Eckert C., Panzer-Grümayer R., Basso G., Cavé H. // ClinOncol. 2011, V.29, №12, P.1643-1649[13] Beishuizen A., Verhoeven M.A., van Wering E.R., Hahlen K., Hooijkaas H., van Dongen J.J. // Blood. 1994, V.83, №8, P.2238-2247[14] Aihong Li Jianbiao Z., David Z., Montse R., Virginia D., Cheryl L., Lewis B.S., Stephen E. S., John G.G. // Blood. 2003, V.102, №13, P.4520-4526[15] Szczepański T., Willemse M.J., Brinkhof B., van Wering E.R., van der Burg M., van Dongen J.J. // Blood. 2002, V.99, №7, P.2315-2323[16] van der Velden V.H., Szczepanski T., Wijkhuijs J.M., Wijkhuijs J.M., Hart P.G., Hoogeveen P.G., Hop W.C.J., van Wering E.R., van Dongen J.J.M. // Leukemia. 2003, V.17, №9, P.1834-1844[17] Beishuizen A., Hahlen K., Hagemeijer A., Verhoeven M.A., Hooijkaas H., Adriaansen H.J., Wolvers-Tettero I.L., van Wering E.R., van Dongen J.J. // Leukemia. 1991, V.5, №8, P.657-667[18] Beishuizen A., de Bruijn M.A., Pongers-Willemse M.J., Verhoeven M.A.J., van Wering E.R., Hählen K., Breit T.M., de Bruin-Versteeg S., Hooijkaas H., van Dongen J.J.M. // Leukemia. 1997, V.11, №12, P.2200-2207[19] Bruggemann M., van der Velden V.H., Raff T., Droese J., Ritgen M., Pott C., Wijkhuijs A.J., Gökbuget N., Hoelzer D., van Wering E.R. // Leukemia. 2004, V.18, №4, P.709-719[20] Breit T.M., WolVers-Tettero I.L., Beishuizen A., Verhoeven M.A., van Wering E.R., van Dongen J.J. // Blood. 1993, V.82, №10, P.3063-3074[21] Szczepański T., Langerak A.W., Willemse M.J., Wolvers-Tettero I.L., van Wering E.R., van Dongen J.J. // Leukemia. 2000, V.14, №7, P.1208-1214[22] van der Velden V.H., Wijkhuijs J.M., Jacobs D.C., van Wering E.R., van Dongen J.J. // Leukemia. 2002, V.16, №7, P.1372-1380[23] Willemse M.J., Seriu T., Hettinger K., d’Aniello E., Hop W.C., Panzer-Grümayer E.R., Biondi A., Schrappe M., Kamps W.A., Masera G. // Blood. 2002, V.99, №12, P.4386-4393[24] Germano G., del Giudice L., Palatron S., Giarin E., Cazzaniga G., Biondi A., Basso G.. // Leukemia. 2003, V.17, №8, P.1573-1582[25] Sidorova Yu.V., Sorokina T.V., Biderman B.V., Nikulina E.E., Kisilichina D.G., Naumova E.V., Pochtar’ M.E., Lugovskaya S.A., Ivanova V.L., Kovaleva L.G. // Klin Lab Diagn. 2011, №12, P.22-35[26] Dongen J.J., Langerak A.W., Bruggemann M., Evans P.A., Hummel M., Lavender F.L., Delabesse E., Davi F., Schuuring E., García-Sanz R. // Leukemia. 2003, V.17, №12, P.2257-2317[27] Lo Nigro L., Cazzaniga G., Di Cataldo A., Pannunzio A., D’Aniello E., Masera G., Schiliró G., Biondi A. // Leukemia. 1999, V.13, P.190-195[28] Eckert C., Flohr T., Koehler R., Hagedorn N., Moericke A., Stanulla M., Kirschner-Schwabe R., Cario G., Stackelberg A., Bartram C.R. // Leukemia. 2011, V.25, №8, P.1305-1313[29] Choi S., Henderson M.J., Kwan E., Beesley A.H., Sutton R., Bahar A.Y., Giles J., Venn N.C., Pozza L.D., Baker D.L. // Blood. 2007, V.110, №2, P.632-639[30] Mullighan C.G., Zhang J., Kasper L.H., Lerach S., Payne-Turner D., Phillips L.A., Heatley S.L., Holmfeldt L., Collins-Underwood J.R., Ma J. // Nature 2011, V.471, №7337, P.235-239[31] Gawad C., Pepin F., Carlton V.E., Klinger M., Logan A.C., Miklos D.B., Faham M., Dahl G., Lacayo N. // Blood. 2012, V.120, №22, P.4407-4417[32] Li A., Zhou J., Zuckerman D., Rue M., Dalton V., Lyons C., Silverman L.B., Sallan S.E., Gribben J.G. // Blood. 2003, V.102, №13, P.4520-4526[33] de Haas V., Verhagen O.J., von dem Borne A.E., Kroes W., van den Berg H., van der Schoot C.E. // Leukemia. 2001, V.15, №1, P.134-140