Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1040110.32607/20758251-2017-9-1-56-67Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleIntratumoral Morphological Heterogeneity of Breast Cancer As an Indicator of the Metastatic Potential and Tumor ChemosensitivityВнутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапииGerashchenkoT. S.ГеращенкоT. С.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruZavyalovaM. V.ЗавьяловаM. В.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruDenisovE. V.ДенисовE. В.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruKrakhmalN. V.КрахмальН. В.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruPautovaD. N.ПаутоваД. Н.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruLitviakovN. V.ЛитвяковН. В.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruVtorushinS. V.ВторушинС. В.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruCherdyntsevaN. V.ЧердынцеваН. В.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruPerelmuterV. M.ПерельмутерВ. M.
Russian Federation
d_evgeniy@oncology.tomsk.ruTomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesТомский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукTomsk State UniversityТомский государственный университетSiberian State Medical UniversityСибирский государственный медицинский университет1503201791VOL 9, NO1 (2017)ТОМ 9, №1 (2017)566717012020Copyright ©; 2017, Gerashchenko T.S., Zavyalova M.V., Denisov E.V., Krakhmal N.V., Pautova D.N., Litviakov N.V., Vtorushin S.V., Cherdyntseva N.V., Perelmuter V.M.Copyright ©; 2017, Геращенко T.С., Завьялова M.В., Денисов E.В., Крахмаль Н.В., Паутова Д.Н., Литвяков Н.В., Вторушин С.В., Чердынцева Н.В., Перельмутер В.M.2017Gerashchenko T.S., Zavyalova M.V., Denisov E.V., Krakhmal N.V., Pautova D.N., Litviakov N.V., Vtorushin S.V., Cherdyntseva N.V., Perelmuter V.M.Геращенко T.С., Завьялова M.В., Денисов E.В., Крахмаль Н.В., Паутова Д.Н., Литвяков Н.В., Вторушин С.В., Чердынцева Н.В., Перельмутер В.M.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10401

Breast cancer (BC) demonstrates considerable intratumoral morphological heterogeneity. The aim of this work was to evaluate the relationship among different morphological structures, the rate of metastasis, and efficacy of neoadjuvant chemotherapy (NAC) in NAC-treated (n = 427) and NAC-naïve (n = 249) BC patients. We also studied the involvement of an epithelial-mesenchymal transition (EMT) in the development of the intratumoral morphological heterogeneity of BC. We found a significant association between the intratumoral morphological heterogeneity and the rate of BC metastasis and response to NAC, which, in most cases, correlated with the presence of alveolar and trabecular structures. In particular, the rate of lymph node metastasis in tumors containing alveolar and trabecular structures was higher compared to that in tumors lacking such structures. NAC-treated patients with alveolar and trabecular structures had a high distant metastasis rate and a low metastasis-free survival rate. Furthermore, alveolar and trabecular structures were found to be associated with a lack of response to NAC. Interestingly, the association between alveolar structures and a high distant metastasis rate was found only in NAC-unresponsive patients, whereas the association between trabecular structures and an increased distant metastasis was revealed in responders. Alveolar structures were associated with chemoresistance only in patients with lymph node metastases, whereas trabecular structures were associated with chemoresistance only in patients without lymph node metastases. In general, increased intratumoral morphological diversity correlated with considerable chemoresistance and a high metastasis rate of BC. We found variable expressions of epithelial (EPCAM and CDH1) and mesenchymal (ITGA5, ITGB5, CDH2, CDH11, TGFb2, ZEB1, MMP2, DCN, MST1R) markers and, thus, different EMT manifestations in different morphological structures. Therefore, intratumoral morphological heterogeneity of BC may serve as an indicator of the metastatic potential and tumor chemosensitivity.

Рак молочной железы (РМЖ) характеризуется значительной внутриопухолевой морфологической гетерогенностью. Изучена взаимосвязь между различными морфологическими структурами, частотой метастазирования и эффективностью неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в группах больных РМЖ, получавших (n = 434) и не получавших (n = 249) НАХТ. Изучена также вовлеченность эпителиальномезенхимального перехода (ЭМП) в формирование внутриопухолевой морфологической гетерогенности РМЖ. Показана значительная ассоциация внутриопухолевой морфологической гетерогенности с риском метастазирования РМЖ и ответом на НАХТ, в большинстве случаев коррелирующая с вкладом альвеолярных и трабекулярных структур. В частности, повышенная частота лимфогенного метастазирования обнаружена в опухолях, содержащих альвеолярные или трабекулярные структуры, по сравнению с опухолями без данных структур. Наличие альвеолярных или трабекулярных структур связано с повышенной частотой гематогенного метастазирования и низкой безметастатической выживаемостью больных, получавших НАХТ. Более того, альвеолярные или трабекулярные структуры были ассоциированы с отсутствием ответа на НАХТ. Интересно, что корреляция между альвеолярными структурами и высокой вероятностью гематогенного метастазирования опухоли выявлена только у пациенток, устойчивых к НАХТ, тогда как ассоциация трабекулярных структур была справедлива только в случае РМЖ, чувствительного к химиотерапии. Альвеолярные структуры были ассоциированы с химиорезистентностью только в группе с лимфогенными метастазами, в то время как трабекулярные структуры, напротив - только в группе без лимфогенных метастазов. В целом, увеличение морфологического разнообразия опухоли коррелировало с повышением лекарственной устойчивости и частоты лимфогенного и гематогенного метастазирования РМЖ. Показана вариабельная экспрессия эпителиальных (EPCAM и CDH1) и мезенхимальных (ITGA5, ITGB5, CDH2, CDH11, TGFb2, ZEB1, MMP2, DCN, MST1R) маркеров и, тем самым, разная выраженность ЭМП в различных морфологических структурах. Таким образом, внутриопухолевую морфологическую гетерогенность РМЖ можно рассматривать как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапии.

intratumoral heterogeneityinvasionmetastasisbreast cancerchemotherapyepithelial-mesenchymal transitionвнутриопухолевая гетерогенностьинвазияметастазированиерак молочной железыхимиотерапияэпителиально-мезенхимальный переходThe study was carried out with a grant from the Russian Science Foundation (project No. 14-15-00318). E.V. Denisov is supported by the TSU competitiveness program.Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-15-00318). Е.В. Денисов поддержан программой повышения конкурентоспособности ТГУ.[1] Virchow R. // Cellular Pathology as Based upon Physiological and Pathological Histology. Philadelphia: JB Lippincott Co 1863[2] Fisher R., Pusztai L., Swanton C. // Br. J. Cancer. 2013, V.108, №3, P.479-485[3] Almendro V., Marusyk A., Polyak K. // Annu. Rev. Pathol. 2013, V.8, P.277-302[4] Ng C.K., Pemberton H.N., Reis-Filho J.S. // Expert. Rev. Anticancer Ther. 2012, V.12, №8, P.1021-1032[5] Lakhani S.R., Ellis I.O., Schnitt S.J., Tan P.H., van de Vijver M.J. // World Health Organization (WHO) classification of tumours of the breast. Lyon, France: IARC Press, 2012. // 2012[6] Davydov M.I., Letyagin V.P. // Breast cancer (Atlas). M.: ABV-press, 2006. 2006[7] Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Slonimskaya E.M., Vtorushin S.V., Garbukov E.Yu., Glyshenko S.A. // Siberian Journal of Oncology. 2006, №1, P.32-35[8] Denisov E.V., Gerashchenko T.S., Zavyalova M.V., Litviakov N.V., Tsyganov M.M., Kaigorodova E.V., Slonimskaya E.M., Kzhyshkowska J., Cherdyntseva N.V., Perelmuter V.M. // Neoplasma. 2015, V.62, №3, P.405-411[9] Denisov E.V., Litviakov N.V., Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V., Tsyganov M.M., Gerashchenko T.S., Garbukov E.Y., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. // Sci. Rep. 2014, V.4, P.4709[10] Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V., Denisov E.V., Litvyakov N.V., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. // Diagn. Cytopathol. 2013, V.41, №3, P.279-282[11] Zavyalova M.V., Denisov E.V., Tashireva L.A., Gerashchenko T.S., Litviakov N.V., Skryabin N.A., Vtorushin S.V., Telegina N.S., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. // BioRes. Open Access. 2013, V.2, №2, P.148-154[12] Zavyalova M.V., Litvyakov N.V., Garbukov E.Y., Vtorushin S.V., Stakheeva M.N., Savenkova O.V., Kritskaya N.V., Perelmuter V.M., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. // Siberian Journal of Oncology. 2008, V.6, P.30-34[13] Krakhmal N.V., Zavyalova M.V., Denisov E.V., Vtorushin S.V., Perelmuter V.M. // Acta Naturae. 2015, V.7, №2, P.17-28[14] Friedl P., Alexander S. // Cell. 2011, V.147, №5, P.992-1009[15] Alexander S., Friedl P. // Trends Mol. Med. 2012, V.18, №1, P.13-26[16] De Craene B., Berx G. // Nat. Rev. Cancer. 2013, V.13, №2, P.97-110[17] Alexandrova A.Y. // Biochemistry (Mosc). 2014, V.79, №9, P.947-963[18] Nieto M.A. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2011, V.27, P.347-376[19] Neelakantan D., Drasin D.J., Ford H.L. // Cell Adh. Migr. 2015, V.9, №4, P.265-276[20] Hayward J.L., Carbone P.P., Heuson J.C., Kumaoka S., Segaloff A., Rubens R.D. // Cancer. 1977, V.39, №3, P.1289-1294[21] Denisov E.V., Skryabin N.A., Vasilyev S.A., Gerashchenko T.S., Lebedev I.N., Zavyalova M.V., Cherdyntseva N.V., Perelmuter V.M. // J. Clin. Pathol. 2015, V.68, №9, P.758-762[22] Pfaffl M.W. // Nucleic Acids Research 2001, V.29, №9, P.e45[23] Marusyk A., Almendro V., Polyak K. // Nat. Rev. Cancer. 2012, V.12, №5, P.323-334[24] Saunders N.A., Simpson F., Thompson E.W., Hill M.M., Endo-Munoz L., Leggatt G., Minchin R.F., Guminski A. // EMBO Mol. Med. 2012, V.4, №8, P.675-684[25] Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M., Slonimskaya E.M., Ibragimova M.K., Kazantseva P.V., Kzhyshkowska J., Choinzonov E.L. // Oncotarget. 2016, V.7, №7, P.7829-7841[26] Perelmuter V.M., Zavyalova M.V., Vtorushin S.V., Slonimskaya E.M., Kritskaya N.V., Garbukov E.Y., Litvyakov N.V., Stakheeva M.N., Babyshkina N.N., Malinovskaya E.A. // Advances in Gerontology. 2008, V.21, №4, P.643-653[27] Grosse-Wilde A., Fouquier d’Herouel A., McIntosh E., Ertaylan G., Skupin A., Kuestner R.E., del Sol A., Walters K.A., Huang S. // PLoS One. 2015, V.10, №5, e0126522[28] Huang R.Y., Wong M.K., Tan T.Z., Kuay K.T., Ng A.H., Chung V.Y., Chu Y.S., Matsumura N., Lai H.C., Lee Y.F. // Cell Death Dis. 2013, V.4, P.e915[29] Bulfoni M., Gerratana L., Del Ben F., Marzinotto S., Sorrentino M., Turetta M., Scoles G., Toffoletto B., Isola M., Beltrami C.A. // Breast Cancer Res. 2016, V.18, №1, P.30[30] Tashireva L.A., Denisov E.V., Savelieva O.E., Gerashchenko T.S., Zavyalova M.V., Perelmuter V.M. // Biopolymers & Cell. 2015, V.31, №6, P.429-435[31] Bloom H.J., Richardson W.W. // Br. J. Cancer. 1957, V.11, №3, P.359-377[32] Perelmuter V.M., Zavyalova M.V., Slonimskaya E.M., Vtorushin S.V., Garbukov E.Y. // Siberian Journal of Oncology. 2006, №3, P.29-33[33] Westcott J.M., Prechtl A.M., Maine E.A., Dang T.T., Esparza M.A., Sun H., Zhou Y., Xie Y., Pearson G.W. // J. Clin. Invest. 2015, V.125, №5, P.1927-1943[34] Balko J.M., Giltnane J.M., Wang K., Schwarz L.J., Young C.D., Cook R.S., Owens P., Sanders M.E., Kuba M.G., Sanchez V. // Cancer Discov. 2014, V.4, №2, P.232-245[35] Hager A., Alexander S., Friedl P. // Eur. J. Cancer Suppl. 2013, V.11, №2, P.291-293[36] Alexander S., Weigelin B., Winkler F., Friedl P. // Curr. Opin. Cell Biol. 2013, V.25, №5, P.659-671[37] Mallini P., Lennard T., Kirby J., Meeson A. // Cancer Treat. Rev. 2014, V.40, №3, P.341-348[38] Holohan C., van Schaeybroeck S., Longley D.B., Johnston P.G. // Nat. Rev. Cancer. 2013, V.13, №10, P.714-726