Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1039510.32607/20758251-2017-9-1-6-14ReviewsОбзорыResearch ArticleEngineering Chimeric Antigen ReceptorsОсновы дизайна химерных антигенных рецепторовKulemzinS. V.КулемзинС. В.
Russian Federation
gorchakov@mcb.nsc.ruKuznetsovaV. V.КузнецоваВ. В.
Russian Federation
gorchakov@mcb.nsc.ruMamonkinM.МамонкинM.
United States
gorchakov@mcb.nsc.ruTaraninA. V.ТаранинA. В.
Russian Federation
gorchakov@mcb.nsc.ruGorchakovА. A.ГорчаковА. A.
Russian Federation
gorchakov@mcb.nsc.ruInstitute of Molecular and Cellular BiologyИнститут молекулярной и клеточной биологии СО РАНBaylor College of MedicineМедицинский колледж БейлорNovosibirsk State UniversityНовосибирский государственный университет1503201791VOL 9, NO1 (2017)ТОМ 9, №1 (2017)61417012020Copyright ©; 2017, Kulemzin S.V., Kuznetsova V.V., Mamonkin M., Taranin A.V., Gorchakov А.A.Copyright ©; 2017, Кулемзин С.В., Кузнецова В.В., Мамонкин M., Таранин A.В., Горчаков А.A.2017Kulemzin S.V., Kuznetsova V.V., Mamonkin M., Taranin A.V., Gorchakov А.A.Кулемзин С.В., Кузнецова В.В., Мамонкин M., Таранин A.В., Горчаков А.A.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10395

Chimeric antigen receptors (CARs) are recombinant protein molecules that redirect cytotoxic lymphocytes toward malignant and other target cells. The high feasibility of manufacturing CAR-modified lymphocytes for the therapy of cancer has spurred the development and optimization of new CAR T cells directed against a broad range of target antigens. In this review, we describe the main structural and functional elements constituting a CAR, discuss the roles of these elements in modulating the anti-tumor activity of CAR T cells, and highlight alternative approaches to CAR engineering.

Химерные антигенные рецепторы представляют собой рекомбинантные трансмембранные молекулы, которые перенаправляют цитотоксические лимфоциты на клетки опухоли. Возможность сравнительно быстро получать опухоль-специфичные Т-клетки c химерными антигенными рецепторами для адоптивной иммунотерапии опухолей делает актуальным изучение структур, которые обеспечивают максимальную функциональность рецепторов in vivo. В обзоре приведена информация об основных элементах химерных антигенных рецепторов, а именно об антигенраспознающем модуле, шарнирной области, трансмембранном районе и сигнальных последовательностях. Обсуждается возможное влияние тех или иных участков химерных антигенных рецепторов на их активность in vitro и in vivo, рассмотрены также альтернативные варианты дизайна химерных антигенных рецепторов.

adoptive immunotherapycancerchimeric antigen receptorT cellsадоптивная иммунотерапияракТ-клеткихимерный антигенный рецепторThis work was supported by the Russian Science Foundation, grant No. 16-14-10237. A.V. Taranin was supported bythe Basic Research Programme, project No. 0310-2015-0006.Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 16-14-10237. А.В. Таранин был поддержан программой фундаментальных научных исследований по теме 0310-2015-0006.[1] Gill S., June C.H. // Immunol. Rev. 2015, V.263, №1, P.68-89[2] Morgan R.A., Yang J.C., Kitano M., Dudley M.E., Laurencot C.M., Rosenberg S.A. // Molecular Therapy 2010, V.18, №4, P.843-851[3] Kuwana Y., Asakura Y., Utsunomiya N., Nakanishi M., Arata Y., Itoh S., Nagase F., Kurosawa Y. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987, V.149, №3, P.960-968[4] Eshhar Z., Waks T., Gross G., Schindler D.G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993, V.90, №2, P.720-724[5] Bird R.E., Hardman K.D., Jacobson J.W., Johnson S., Kaufman B.M., Lee S.M., Lee T., Pope S.H., Riordan G.S., Whitlow M. // Science. 1988, V.242, №4877, P.423-426[6] Kershaw M.H., Westwood J.A., Parker L.L., Wang G., Eshhar Z., Mavroukakis S.A., White D.E., Wunderlich J.R., Canevari S., Rogers-Freezer L. // Clin. Cancer Res 2006, V.12, №20, Pt1, P.6106-6115[7] Worn A., Pluckthun A. // J. Mol. Biol. 2001, V.305, №5, P.989-1010[8] Long A.H., Haso W.M., Shern J.F., Wanhainen K.M., Murgai M., Ingaramo M., Smith J.P., Walker A.J., Kohler M.E., Venkateshwara V.R. // Nat. Med. 2015, V.21, №6, P.581-590[9] Maus M.V., Haas A.R., Beatty G.L., Albelda S.M., Levine B.L., Liu X., Zhao Y., Kalos M., June C.H. // Cancer Immunol. Res. 2013, V.1, №1, P.26-31[10] Mintz A., Gibo D.M., Slagle-Webb B., Christensen N.D., Debinski W. // Neoplasia. 2002, V.4, №5, P.388-399[11] Kioi M., Kawakami M., Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. // Cancer. 2006, V.107, №6, P.1407-1418[12] Krenciute G., Krebs S., Torres D., Wu M.F., Liu H., Dotti G., Li X.N., Lesniak M.S., Balyasnikova I.V., Gottschalk S. // Molecular Therapy 2015, V.24, №2, P.354-363[13] Kahlon K.S., Brown C., Cooper L.J., Raubitschek A., Forman S.J., Jensen M.C. // Cancer Research 2004, V.64, №24, P.9160-9166[14] Kong S., Sengupta S., Tyler B., Bais A.J., Ma Q., Doucette S., Zhou J., Sahin A., Carter B.S., Brem H. // Clin. Cancer Res. 2012, V.18, №21, P.5949-5960[15] Krebs S., Chow K.K., Yi Z., Rodriguez-Cruz T., Hegde M., Gerken C., Ahmed N., Gottschalk S. // Cytotherapy. 2014, V.16, №8, P.1121-1131[16] Zhang T., Lemoi B.A., Sentman C.L. // Blood. 2005, V.106, №5, P.1544-1551[17] Shaffer D.R., Savoldo B., Yi Z., Chow K.K., Kakarla S., Spencer D.M., Dotti G., Wu M.F., Liu H., Kenney S. // Blood. 2011, V.117, №16, P.4304-4314[18] Barber A., Zhang T., Megli C.J., Wu J., Meehan K.R., Sentman C.L. // Exp. Hematol. 2008, V.36, №10, P.1318-1328[19] Altenschmidt U., Kahl R., Moritz D., Schnierle B.S., Gerstmayer B., Wels W., Groner B. // Clin. Cancer Res. 1996, V.2, №6, P.1001-1008[20] Muniappan A., Banapour B., Lebkowski J., Talib S. // Cancer Gene Ther. 2000, V.7, №1, P.128-134[21] Roberts M.R., Qin L., Zhang D., Smith D.H., Tran A.C., Dull T.J., Groopman J.E., Capon D.J., Byrn R.A., Finer M.H. // Blood. 1994, V.84, №9, P.2878-2889[22] Yang O.O., Tran A.C., Kalams S.A., Johnson R.P., Roberts M.R., Walker B.D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997, V.94, №21, P.11478-11483[23] Romeo C., Seed B. // Cell. 1991, V.64, №5, P.1037-1046[24] Niederman T.M., Ghogawala Z., Carter B.S., Tompkins H.S., Russell M.M., Mulligan R.C. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, V.99, №10, P.7009-7014[25] Zhang T., Wu M.R., Sentman C.L. // J. Immunol. 2012, V.189, №5, P.2290-2299[26] Davies D.M., Foster J., van der Stegen S.J., Parente-Pereira A.C., Chiapero-Stanke L., Delinassios G.J., Burbridge S.E., Kao V., Liu Z., Bosshard-Carter L. // Mol. Med. 2012, V.18, P.565-576[27] Pameijer C.R., Navanjo A., Meechoovet B., Wagner J.R., Aguilar B., Wright C.L., Chang W.C., Brown C.E., Jensen M.C. // Cancer Gene Ther. 2007, V.14, №1, P.91-97[28] Huang G., Yu L., Cooper L.J., Hollomon M., Huls H., Kleinerman E.S. // Cancer Research 2012, V.72, №1, P.271-281[29] Binz H.K., Stumpp M.T., Forrer P., Amstutz P., Pluckthun A. // J. Mol. Biol. 2003, V.332, №2, P.489-503[30] Hammill J.A., VanSeggelen H., Helsen C.W., Denisova G.F., Evelegh C., Tantalo D.G., Bassett J.D., Bramson J.L. // J. Immunother. Cancer. 2015, V.3, P.55[31] Jamnani F.R., Rahbarizadeh F., Shokrgozar M.A., Mahboudi F., Ahmadvand D., Sharifzadeh Z., Parhamifar L., Moghimi S.M. // Biochim. Biophys. Acta. 2014, V.1840, №1, P.378-386[32] Sharifzadeh Z., Rahbarizadeh F., Shokrgozar M.A., Ahmadvand D., Mahboudi F., Jamnani F.R., Moghimi S.M. // Cancer Lett. 2013, V.334, №2, P.237-244[33] Zhang G., Liu R., Zhu X., Wang L., Ma J., Han H., Wang X., Zhang G., He W., Wang W. // Immunol. Cell Biol. 2013, V.91, №10, P.615-624[34] Zhang G., Wang L., Cui H., Wang X., Zhang G., Ma J., Han H., He W., Wang W., Zhao Y. // Sci. Rep. 2014, V.4, P.3571[35] Moot R., Raikar S.S., Fleischer L., Tylawsky D.E., Nahakara H., Doering C.B., Spencer H.T. // Mol. Ther. Oncolytics. 2016, V.3, P.16026[36] Urbanska K., Lanitis E., Poussin M., Lynn R.C., Gavin B.P., Kelderman S., Yu J., Scholler N., Powell D.J., Jr. I.O. // Cancer Research 2012, V.72, №7, P.1844-1852[37] Rodgers D.T., Mazagova M., Hampton E.N., Cao Y., Ramadoss N.S., Hardy I.R., Schulman A., Du J., Wang F., Singer O. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, V.113, №4, P.E459-E468[38] Tamada K., Geng D., Sakoda Y., Bansal N., Srivastava R., Li Z., Davila E. // Clin. Cancer Res. 2012, V.18, №23, P.6436-6445[39] Ma J.S., Kim J.Y., Kazane S.A., Choi S.H., Yun H.Y., Kim M.S., Rodgers D.T., Pugh H.M., Singer O., Sun S.B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, V.113, №4, P.E450-E458[40] Wu J., Edberg J.C., Redecha P.B., Bansal V., Guyre P.M., Coleman K., Salmon J.E., Kimberly R.P. // J. Clin. Invest. 1997, V.100, №5, P.1059-1070[41] Koene H.R., Kleijer M., Algra J., Roos D., von dem Borne A.E., de Haas M. // Blood. 1997, V.90, №3, P.1109-1114[42] Musolino A., Naldi N., Bortesi B., Pezzuolo D., Capelletti M., Missale G., Laccabue D., Zerbini A., Camisa R., Bisagni G. // J. Clin. Oncol. 2008, V.26, №11, P.1789-1796[43] Clemenceau B., Congy-Jolivet N., Gallot G., Vivien R., Gaschet J., Thibault G., Vie H. // Blood. 2006, V.107, №12, P.4669-4677[44] Kudo K., Imai C., Lorenzini P., Kamiya T., Kono K., Davidoff A.M., Chng W.J., Campana D. // Cancer Research 2014, V.74, №1, P.93-103[45] D’Aloia M.M., Caratelli S., Palumbo C., Battella S., Arriga R., Lauro D., Palmieri G., Sconocchia G., Alimandi M. // Cytotherapy. 2016, V.18, №2, P.278-290[46] Dustin M.L., Shaw A.S. // Science. 1999, V.283, №5402, P.649-650[47] Grakoui A., Bromley S.K., Sumen C., Davis M.M., Shaw A.S., Allen P.M., Dustin M.L. // Science. 1999, V.285, №5425, P.221-227[48] Grakoui A., Bromley S.K., Sumen C., Davis M.M., Shaw A.S., Allen P.M., Dustin M.L. // J. Immunol. 2015, V.194, №9, P.4066-4072[49] Irles C., Symons A., Michel F., Bakker T.R., van der Merwe P.A., Acuto O. // Nat. Immunol. 2003, V.4, №2, P.189-197[50] Cordoba S.P., Choudhuri K., Zhang H., Bridge M., Basat A.B., Dustin M.L., van der Merwe P.A. // Blood. 2013, V.121, №21, P.4295-4302[51] Moritz D., Groner B. // Gene Ther. 1995, V.2, №8, P.539-546[52] Dotti G., Gottschalk S., Savoldo B., Brenner M.K. // Immunol. Rev. 2014, V.257, №1, P.107-126[53] Hombach A.A., Schildgen V., Heuser C., Finnern R., Gilham D.E., Abken H. // J. Immunol. 2007, V.178, №7, P.4650-4657[54] James S.E., Greenberg P.D., Jensen M.C., Lin Y., Wang J., Till B.G., Raubitschek A.A., Forman S.J., Press O.W. // J. Immunol. 2008, V.180, №10, P.7028-7038[55] Haso W., Lee D.W., Shah N.N., Stetler-Stevenson M., Yuan C.M., Pastan I.H., Dimitrov D.S., Morgan R.A., FitzGerald D.J., Barrett D.M. // Blood. 2013, V.121, №7, P.1165-1174[56] Guest R.D., Hawkins R.E., Kirillova N., Cheadle E.J., Arnold J., O’Neill A., Irlam J., Chester K.A., Kemshead J.T., Shaw D.M. // J. Immunother. 2005, V.28, №3, P.203-211[57] Long A.H., Haso W.M., Orentas R.J. // Oncoimmunology. 2013, V.2, №4, e23621[58] Finney H.M., Lawson A.D., Bebbington C.R., Weir A.N. // J. Immunol. 1998, V.161, №6, P.2791-2797[59] Moritz D., Wels W., Mattern J., Groner B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, V.91, №10, P.4318-4322[60] Wilkie S., Picco G., Foster J., Davies D.M., Julien S., Cooper L., Arif S., Mather S.J., Taylor-Papadimitriou J., Burchell J.M. // J. Immunol. 2008, V.180, №7, P.4901-4909[61] Patel S.D., Moskalenko M., Smith D., Maske B., Finer M.H., McArthur J.G. // Gene Ther. 1999, V.6, №3, P.412-419[62] Sadelain M., Brentjens R., Riviere I. // Curr. Opin. Immunol. 2009, V.21, №2, P.215-223[63] Almasbak H., Walseng E., Kristian A., Myhre M.R., Suso E.M., Munthe L.A., Andersen J.T., Wang M.Y., Kvalheim G., Gaudernack G. // Gene Ther. 2015, V.22, №5, P.391-403[64] Hudecek M., Sommermeyer D., Kosasih P.L., Silva-Benedict A., Liu L., Rader C., Jensen M.C., Riddell S.R. // Cancer Immunol. Res. 2015, V.3, №2, P.125-135[65] Jonnalagadda M., Mardiros A., Urak R., Wang X., Hoffman L.J., Bernanke A., Chang W.C., Bretzlaff W., Starr R., Priceman S. // Molecular Therapy 2015, V.23, №4, P.757-768[66] Hombach A., Hombach A.A., Abken H. // Gene Ther. 2010, V.17, №10, P.1206-1213[67] Riddell S.R., Protzer U. // Gene Ther. 2010, V.17, №10, P.1191-1192[68] Fitzer-Attas C.J., Schindler D.G., Waks T., Eshhar Z. // J. Immunol. 1998, V.160, №1, P.145-154[69] Bridgeman J.S., Hawkins R.E., Bagley S., Blaylock M., Holland M., Gilham D.E. // J. Immunol. 2010, V.184, №12, P.6938-6949[70] Zhao Y., Wang Q.J., Yang S., Kochenderfer J.N., Zheng Z., Zhong X., Sadelain M., Eshhar Z., Rosenberg S.A., Morgan R.A. // J. Immunol. 2009, V.183, №9, P.5563-5574[71] Shi H., Sun M., Liu L., Wang Z. // Mol. Cancer. 2014, V.13, P.219[72] Gosse J.A., Wagenknecht-Wiesner A., Holowka D., Baird B. // J. Immunol. 2005, V.175, №4, P.2123-2131[73] Annenkov A.E., Moyes S.P., Eshhar Z., Mageed R.A., Chernajovsky Y. // J. Immunol. 1998, V.161, №12, P.6604-6613[74] Bridgeman J.S., Ladell K., Sheard V.E., Miners K., Hawkins R.E., Price D.A., Gilham D.E. // Clin. Exp. Immunol. 2014, V.175, №2, P.258-267[75] Irving B.A., Weiss A. // Cell. 1991, V.64, №5, P.891-901[76] Haynes N.M., Snook M.B., Trapani J.A., Cerruti L., Jane S.M., Smyth M.J., Darcy P.K. // J. Immunol. 2001, V.166, №1, P.182-187[77] Roberts M.R., Cooke K.S., Tran A.C., Smith K.A., Lin W.Y., Wang M., Dull T.J., Farson D., Zsebo K.M., Finer M.H. // J. Immunol. 1998, V.161, №1, P.375-384[78] Lenschow D.J., Walunas T.L., Bluestone J.A. // Annu. Rev. Immunol. 1996, V.14, P.233-258[79] Gong M.C., Latouche J.B., Krause A., Heston W.D., Bander N.H., Sadelain M. // Neoplasia. 1999, V.1, №2, P.123-127[80] Hombach A., Wieczarkowiecz A., Marquardt T., Heuser C., Usai L., Pohl C., Seliger B., Abken H. // J. Immunol. 2001, V.167, №11, P.6123-6131[81] Maher J., Brentjens R.J., Gunset G., Riviere I., Sadelain M. // Nat. Biotechnol. 2002, V.20, №1, P.70-75[82] Brentjens R.J., Santos E., Nikhamin Y., Yeh R., Matsushita M., La Perle K., Quintas-Cardama A., Larson S.M., Sadelain M. // Clin. Cancer Res. 2007, V.13, №18, Pt1, P.5426-5435[83] Altvater B., Landmeier S., Pscherer S., Temme J., Juergens H., Pule M., Rossig C. // Cancer Immunol. Immunother. 2009, V.58, №12, P.1991-2001[84] Wang J., Jensen M., Lin Y., Sui X., Chen E., Lindgren C.G., Till B., Raubitschek A., Forman S.J., Qian X. // Hum. Gene Ther. 2007, V.18, №8, P.712-725[85] Pule M.A., Straathof K.C., Dotti G., Heslop H.E., Rooney C.M., Brenner M.K. // Molecular Therapy 2005, V.12, №5, P.933-941[86] Song D.G., Ye Q., Poussin M., Harms G.M., Figini M., Powell D.J., Jr. I.O. // Blood. 2012, V.119, №3, P.696-706[87] Imai C., Mihara K., Andreansky M., Nicholson I.C., Pui C.H., Geiger T.L., Campana D. // Leukemia. 2004, V.18, №4, P.676-684[88] Finney H.M., Akbar A.N., Lawson A.D. // J. Immunol. 2004, V.172, №1, P.104-113[89] Milone M.C., Fish J.D., Carpenito C., Carroll R.G., Binder G.K., Teachey D., Samanta M., Lakhal M., Gloss B., Danet-Desnoyers G. // Molecular Therapy 2009, V.17, №8, P.1453-1464[90] Zhong X.S., Matsushita M., Plotkin J., Riviere I., Sadelain M. // Molecular Therapy 2010, V.18, №2, P.413-420[91] Carpenito C., Milone M.C., Hassan R., Simonet J.C., Lakhal M., Suhoski M.M., Varela-Rohena A., Haines K.M., Heitjan D.F., Albelda S.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009, V.106, №9, P.3360-3365[92] Karlsson H., Svensson E., Gigg C., Jarvius M., Olsson-Stromberg U., Savoldo B., Dotti G., Loskog A. // PLoS One. 2015, V.10, №12, P.e0144787[93] Till B.G., Jensen M.C., Wang J., Qian X., Gopal A.K., Maloney D.G., Lindgren C.G., Lin Y., Pagel J.M., Budde L.E. // Blood. 2012, V.119, №17, P.3940-3950[94] Savoldo B., Ramos C.A., Liu E., Mims M.P., Keating M.J., Carrum G., Kamble R.T., Bollard C.M., Gee A.P., Mei Z. // J. Clin. Invest. 2011, V.121, №5, P.1822-1826[95] Brentjens R.J., Davila M.L., Riviere I., Park J., Wang X., Cowell L.G., Bartido S., Stefanski J., Taylor C., Olszewska M. // Sci. Transl. Med. 2013, V.5, №177, 177ra138[96] Grupp S.A., Kalos M., Barrett D., Aplenc R., Porter D.L., Rheingold S.R., Teachey D.T., Chew A., Hauck B., Wright J.F. // N. Engl. J. Med. 2013, V.368, №16, P.1509-1518[97] Kochenderfer J.N., Dudley M.E., Feldman S.A., Wilson W.H., Spaner D.E., Maric I., Stetler-Stevenson M., Phan G.Q., Hughes M.S., Sherry R.M. // Blood. 2012, V.119, №12, P.2709-2720[98] Lee D.W., Kochenderfer J.N., Stetler-Stevenson M., Cui Y.K., Delbrook C., Feldman S.A., Fry T.J., Orentas R., Sabatino M., Shah N.N. // Lancet. 2015, V.385, №9967, P.517-528[99] Maude S.L., Frey N., Shaw P.A., Aplenc R., Barrett D.M., Bunin N.J., Chew A., Gonzalez V.E., Zheng Z., Lacey S.F. // N. Engl. J. Med. 2014, V.371, №16, P.1507-1517[100] van der Stegen S.J., Hamieh M., Sadelain M. // Nat. Rev. Drug Discov. 2015, V.14, №7, P.499-509[101] Zhao Z., Condomines M., van der Stegen S.J., Perna F., Kloss C.C., Gunset G., Plotkin J., Sadelain M. // Cancer Cell. 2015, V.28, №4, P.415-428[102] Duong C.P., Westwood J.A., Yong C.S., Murphy A., Devaud C., John L.B., Darcy P.K., Kershaw M.H. // PLoS One. 2013, V.8, №5, e63037[103] Alonso-Camino V., Sanchez-Martin D., Compte M., Nunez-Prado N., Diaz R.M., Vile R., Alvarez-Vallina L. // Mol. Ther. Nucl. Acids. 2013, V.2, P.e93