Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1039410.32607/20758251-2017-9-2-94-102Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleLow-Molecular-Weight NGF Mimetic Corrects the Cognitive Deficit and Depression-like Behavior in Experimental DiabetesНизкомолекулярный миметик NGF корригирует когнитивный дефицит и депрессивные проявления при экспериментальном диабетеOstrovskayaR. U.ОстровскаяР. У.
Russian Federation
rita.ostrovskaya@gmail.comYagubovaS. S.ЯгубоваС. С.
Russian Federation
rita.ostrovskaya@gmail.comGudashevaT. A.ГудашеваT. A.
Russian Federation
rita.ostrovskaya@gmail.comSeredeninS. B.СереденинС. Б.
Russian Federation
rita.ostrovskaya@gmail.comV.V. Zakusov Institute of PharmacologyНИИ фармакологии им. В.В. Закусова1506201792VOL 9, NO2 (2017)ТОМ 9, №2 (2017)9410217012020Copyright ©; 2017, Ostrovskaya R.U., Yagubova S.S., Gudasheva T.A., Seredenin S.B.Copyright ©; 2017, Островская Р.У., Ягубова С.С., Гудашева T.A., Середенин С.Б.2017Ostrovskaya R.U., Yagubova S.S., Gudasheva T.A., Seredenin S.B.Островская Р.У., Ягубова С.С., Гудашева T.A., Середенин С.Б.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10394

Based on the comorbidity of diabetes, depression, and dementia and recognizing that a deficiency of the nerve growth factor (NGF) is involved in all of these kinds of pathologies, we studied the effect of the mimetic of dimeric dipeptide NGF loop 4, GK-2, on a model of streptozotocin-induced type 2 diabetes in C57Bl/6 mice. GK-2 [hexamethylenediamide bis-(N-monosuccinyl-glutamyl-lysine)] was synthesized at the V.V. Zakusov Scientific Research Institute of Pharmacology. The study revealed the ability of GK-2 to ameliorate hyperglycemia induced by streptozotocine (STZ 100 mg/kg i.p.) in C57Bl/6 mice, to restore learning ability in the Morris Water Maze test, and to overcome depression after both intraperitoneal (0.5 mg/kg) and peroral (5 mg/kg) long-term administration. The presence of the listed properties and their preservation in the case of peroral treatment determines the prospects of research. Taking into account the previous findings on the ability of GK-2 to selectively activate PI3K/Akt, these data suggest that Akt-signaling is sufficient for pancreatic beta cell function. GK-2 has been shown to exhibit pronounced neuroprotective activity. The coexistence of neuroprotective and antidiabetic effects is in agreement with the fundamental concept holding that the function of neurons and pancreatic beta cells is controlled by similar mechanisms.

Коморбидность сахарного диабета с когнитивными нарушениями и депрессивно-подобными состояниями, а также роль дефицита фактора роста нервов (NGF) в патогенезе этих состояний хорошо известна. Нами изучено действие соединения ГК-2 (гексаметилендиамид-бис-(N-моносукцинил-глутамил-лизина)), оригинального димерного аналога NGF, на мышей C57Bl/6 со стрептозотоциновым диабетом типа 2. ГК-2, сконструированный ранее в НИИ фармакологии на основе структуры β-изгиба 4-й петли NGF, обладает способностью имитировать эффекты нативного NGF, в том числе нейропротективный. Показано, что ГК-2 как при внутрибрюшинном (в дозе 0.5 мг/кг), так и пероральном (в дозе 5 мг/кг) введении устраняет гипергликемию, вызванную стрептозотоцином (100 мг/кг), восстанавливает число (%) животных, обучившихся в водном лабиринте Морриса, и ослабляет выраженность депрессивноодобного состояния. Перспективность фармакологической разработки ГК-2 обусловлена сочетанием его антидиабетического эффекта с положительным воздействием на когнитивные функции и антидепрессивные свойства, а также сохранением активности при пероральном введении. ГК-2, как показано ранее, селективно активирует один из двух основных сигнальных путей, путь PI3K/Аkt, поэтому можно предположить, что Аkt-сигнализации достаточно для поддержания функционирования β-клеток. Наличие у ГК-2 как нейропротективной, так и антидиабетической активности согласуется с фундаментальной концепцией общности механизмов регуляции функций нейронов и β-клеток поджелудочной железы.

depressiondiabetesdipeptide NGF mimeticlearningдипептидный миметик NGFдиабетдепрессияобучаемостьThis work was partially supported by the Russian Science Foundation (project No. 14-15-00596).Работа выполнена при частичной поддержке Российского научного фонда (проект № 14-15-00596).[1] Levi-Montalcini R. // Science. 1987, V.237, P.1154-1162[2] Yamamoto M., Sobue G., Yamamoto K., Terao S., Mitsuma T. // Neurochem. Res. 1996, V.21, №8, P.929-938[3] Polak M., Scharfmann R., Seilheimer B., Eisenbarth G., Dressler D., Verma I.M., Potter H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993, V.90, №12, P.5781-5785[4] Rosenbaum T., Vidaltamayo R., Sanchez-Soto M.C., Zentella A., Hiriart M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, V.95, P.7784-7788[5] Gezginci-Oktayoglu S., Karatug A., Bolkent S. // Diabetes Metab. Res. Rev. 2012, V.28, №8, P.654-662[6] Kanaka-Gantenbein C., Dicou E., Czernichow P., Scharfmann R. // Endocrinology. 1995, V.136, №7, P.3154-3162[7] Paris M., Tourrel-Cuzin C., Plachot C., Ktorza A. // Exp. Diabesity Res. P.111-121[8] Pierucci D., Cicconi S., Bonini P., Ferrelli F., Pastore D., Matteucci C., Marselli L., Marchetti P., Ris F., Halban P. // Diabetologia. 2001, V.44, №10, P.1281-1295[9] Gezginci-Oktayoglu S., Karatug A., Bolkent S. // Pancreas. 2015, V.44, №2, P.243-249[10] Faradji V., Sotelo J. // Acta Neurol. Scand. 1990, V.81, P.402-406[11] Vidaltamayo R., Mery C.M., Angeles-Angeles A., Robles-Díaz G., Hiriart M. // Growth Factors. 2003, V.21, №3-4, P.103-107[12] Chaldakov G.N. // Archives Italiennes de Biologie. 2011, V.149, №2, P.257-263[13] Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E., Brayne C., Scheltens P. // Lancet Neurol. 2006, V.5, №1, P.64-74[14] Li X., Song D., Leng S.X. // Clin. Intervent. Aging. 2015, V.10, P.549-560[15] Hellweg R., Gericke C.A., Jendroska K., Hartung H.D., Cervós-Navarro J. // Int. J. Dev. Neurosci. 1998, V.16, №7-8, P.787-794[16] Mufson E.J., He B., Nadeem M., Perez S.E., Counts S.E., Leurgans S., Fritz J., Lah J., Ginsberg S.D., Wuu J. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2012, V.71, №11, P.1018-1029[17] Devanand D.P., Pradhaban G., Liu X., Khandji A., De Santi S., Segal S., Rusinek H., Pelton G.H., Honig L.S., Mayeux R. // Neurology. 2007, V.68, №11, P.828-836[18] Triaca V., Sposato V., Bolasco G., Ciotti M.T., Pelicci P., Bruni A.C., Cupidi C., Maletta R., Feligioni M., Nisticò R. // Aging Cell. 2016, V.15, №4, P.661-672[19] Budni J., Bellettini-Santos T., Mina F., Garcez M.L., Zugno A.I. // Aging Dis. 2016, V.6, №5, P.331-341[20] Allard S., Leon W.C., Pakavathkumar P., Bruno M.A., Ribeiro-da-Silva A., Cuello A.C. // J. Neurosci. 2012, V.32, №6, P.2002-2012[21] Kahn L.S., McIntyre R.S., Rafalson L., Berdine D.E., Fox C.H. // Depression Research and Treatment. 2011, e862708[22] Pouwer F., Nefs G., Nouwen A. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2013, V.42, №3, P.529-544[23] Holt R.I., de Groot M., Lucki I., Hunter C.M., Sartorius N., Golden S.H. // Diabetes Care. 2014, V.37, №8, P.2067-2077[24] Wang J., Zhao X., He M. // Med. Hypotheses. 2012, V.79, №2, P.255-258[25] Chen Y.W., Lin P.Y., Tu K.Y., Cheng Y.S., Wu C.K., Tseng P.T. // Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2015, V.11, P.925-933[26] Wiener C.D., de Mello Ferreira S., Pedrotti Moreira F., Bittencourt G., de Oliveira J.F., Lopez Molina M., Jansen K., de Mattos Souza L.D., Rizzato Lara D., Portela L.V. // J. Affect. Disord. 2015, V.184, P.245-248[27] Barbosa I.G., Huguet R.B., Neves F.S., Reis H.J., Bauer M.E., Janka Z., Palotás A., Teixeira A.L. // World J. Biol. 2011, V.12, №3, P.228-232[28] Diniz B.S., Teixeira A.L., Machado-Vieira R., Talib L.L., Gattaz W.F., Forlenza O.V. // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2013, V.21, №5, P.493-496[29] Banerjee R., Ghosh A.K., Ghosh B., Bhattacharyya S., Mondal A.C. // Clin. Med. Insights Pathol. 2013, V.6, P.1-11[30] Tiaka E.K., Papanas N., Manolakis A.C., Maltezos E. // Int. J. Burns Trauma. 2011, V.1, №1, P.68-76[31] Pittenger G., Vinik A. // Exp. Diabesity Res. 2003, V.4, №4, P.271-285[32] Scarpi D., Cirelli D., Matrone C., Castronovo G., Rosini P., Occhiato E.G., Romano F., Bartali L., Clemente A.M., Bottegoni G. // Cell Death Dis. 2012, V.3, e339[33] Cirillo G., Colangelo A.M., Bianco M.R., Cavaliere C., Zaccaro L., Sarmientos P., Alberghina L., Papa M. // Biotechnol. Adv. 2012, V.30, №1, P.223-232[34] Cirillo G., Colangelo A.M., De Luca C., Savarese L., Barillari M.R., Alberghina L., Papa M. // PLoS One. 2016, V.11, №3, e0152750[35] Gudasheva T.A., Antipiva T.A., Seredenin S.B. // Doklady Biochemistry and Biophysics. 2010, V.434, №4, P.262-265[36] Seredenin S.B., Gudasheva T.A. // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. 2015, V.6, P.63-70[37] Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Antipova T.A., Firsova Y.N., Konstantinopolsky M.A., Seredenin S.B. // J. Biomed. Sci. 2015. V. 22. 2015, V.22, e106[38] Seredenin S.B., Gudasheva T.A., Ostrovskaya R.U., Povarnina P.Y., Ozerova I.V. // Patent RU № 2613314. 2017. A61K38/05, A61P3/10. 2017, 2613314[39] Hayashi K., Kojima R., Ito M. // Biol. Pharm. Bull. 2006, V.29, №6, P.1110-1119[40] Morris R. // J. Neurosci. Meth. 1984, V.11, №1, P.47-60[41] Porsolt R.D., Bertin A., Jalfre M. // Eur. J. Pharmacol. 1978, V.51, P.291-294[42] Perona M.T., Waters S., Hall F.S., Sora I., Lesch K.P., Murphy D.L., Caron M., Uhl G.R. // Behav. Pharmacol. 2008, V.19, №5-6, P.566-574[43] Du G.T., Hu M., Mei Z.L., Wang C., Liu G.J., Hu M., Long Y., Miao M.X., Chang Li J., Hong H. // J. Pharmacol. Sci. 2014, V.124, №4, P.418-426[44] Vincent A., Brownlee M., Russell J. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002, V.959, P.368-383[45] Ali T.K., Matragoon S., Pillai B.A., Liou G.I., El-Remessy A.B. // Diabetes. 2008, V.57, №4, P.889-898[46] Szkudelski T. // Physiol. Res. 2001, V.50, №6, P.536-546[47] Sposato V., Manni L., Chaldakov G.N., Aloe L. // Arch. Italiennes Biol. 2007, V.145, P.87-97[48] Al-Gayyar M.M., Mysona B.A., Matragoon S., Abdelsaid M.A., El-Azab M.F., Shanab A.Y., Ha Y., Smith S.B., Bollinger K.E., El-Remessy A.B. // PLoS One. 2013, V.8, №1, e54692[49] Terry A.V.Jr., Kutiyanawalla A., Pillai A. // Physiol. Behav. 2011, V.102, №2, P.149-157[50] Yagubova S., Zolotov N., Ostrovskaya R. // J. Diabetes Metab. 2016, V.7, S7, P.76[51] Kamei J., Miyata S., Morita K., Saitoh A., Takeda H. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2003, V.75, №2, P.247-254[52] Ates M., Dayi A., Kiray M., Sisman A.R., Agilkaya S., Aksu I., Baykara B., Buyuk E., Cetinkaya C., Cingoz S. // Biotech. Histochem. 2014, V.89, №3, P.161-171[53] Luchsinger J.A. // J. Alzheimers Dis. 2012, V.30, P.185-198[54] Povarnina P.Y., Vorontsova O.N., Gudasheva T.A., Ostrovskaya R.U., Seredenin S.B. // Acta Naturae. 2013, V.5, №3, P.84-91[55] Barnard K., Peveler R.C., Holt RI.G. // Diabetes Care. 2013, V.36, №10, P.3337-3345[56] Li W.A., Moore-Langston S., Chakraborty T., Rafols J.A., Conti A.C., Ding Y. // Neurol. Res. 2013, V.35, №5, P.479-491[57] Gudasheva T.A., Antipova T.A., Konstantinopolsky M.A., Povarnina P.Y., Seredenin S.B. // Dokl Biochem Biophys. 2014, V.456, №1, P.88-91[58] Kaplan D.R., Miller F.D. // Curr. Opin. Neurobiol. 2000, V.10, №3, P.381-391[59] de la Monte S.M. // Front. Biosci (Elite Ed.). 2012, V.4, P.1582-1605[60] Ostrovskaya R.U., Yagubova S.S. // Psychiatry. 2014, №1(61), P.35-43