Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1038910.32607/20758251-2017-9-2-59-66Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleStructure Modeling of Human TyrosylDNA Phosphodiesterase 1 and Screening for Its InhibitorsМоделирование структуры и скрининг ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человекаGushchinaI. V.ГущинаИ. В.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruNilovD. K.НиловД. K.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruZakharenkoA. L.ЗахаренкоA. Л.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruLavrikO. I.ЛаврикO. И.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruŠvedasV. K.ШвядасВ. К.
Russian Federation
vytas@belozersky.msu.ruLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Russian Academy of SciencesИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНAltai State UniversityАлтайский государственный университет1506201792VOL 9, NO2 (2017)ТОМ 9, №2 (2017)596617012020Copyright ©; 2017, Gushchina I.V., Nilov D.K., Zakharenko A.L., Lavrik O.I., Švedas V.K.Copyright ©; 2017, Гущина И.В., Нилов Д.K., Захаренко A.Л., Лаврик O.И., Швядас В.К.2017Gushchina I.V., Nilov D.K., Zakharenko A.L., Lavrik O.I., Švedas V.K.Гущина И.В., Нилов Д.K., Захаренко A.Л., Лаврик O.И., Швядас В.К.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10389

The DNA repair enzyme tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 (Tdp1) represents a potential molecular target for anticancer therapy. A human Tdp1 model has been constructed using the methods of quantum and molecular mechanics, taking into account the ionization states of the amino acid residues in the active site and their interactions with the substrate and competitive inhibitors. The oligonucleotide- and phosphotyrosine-binding cavities important for the inhibitor design have been identified in the enzyme’s active site. The developed molecular model allowed us to uncover new Tdp1 inhibitors whose sulfo group is capable of occupying the position of the 3’-phosphate group of the substrate and forming hydrogen bonds with Lys265, Lys495, and other amino acid residues in the phosphotyrosine binding site.

Фермент репарации тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 (Tdp1) является потенциальной молекулярной мишенью для противоопухолевой терапии. С использованием методов квантовой и молекулярной механики создана модель Tdp1 человека, учитывающая ионизационные состояния аминокислотных остатков активного центра и их взаимодействие с субстратом и конкурентными ингибиторами. В активном центре фермента идентифицированы полости, обеспечивающие связывание олигонуклеотида и фосфотирозина и представляющие интерес для дизайна ингибиторов. При помощи разработанной молекулярной модели обнаружены новые ингибиторы Tdp1, сульфогруппа которых способна занимать положение 3’-фосфатной группы субстрата с образованием водородных связей с Lys265, Lys495 и другими аминокислотными остатками участка связывания фосфотирозина.

inhibitordockingmolecular modelingtyrosyl-DNA phosphodiesterase 1докингингибитормолекулярное моделированиетирозил-ДНК фосфодиэстераза 1This work was supported by a grant of the President of the Russian Federation for young scientists (MK- 7630.2016.4). The biochemical tests of Tdp1 inhibitors were supported by the SB RAS complex scientific programme, № II.2П/VI.57-4 (0309-2015-0023).Работа поддержана грантом Президента РФ для молодых ученых (МК-7630.2016.4). Биохимические испытания ингибиторов Tdp1 поддержаны проектом комплексной программы СО РАН № II.2П/VI.57-4 (0309-2015-0023).[1] Champoux J.J. // Annu. Rev. Biochem. 2001, V.70, P.369-413[2] Wang J.C. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002, V.3, P.430-440[3] Pommier Y. // Nat. Rev. Cancer. 2006, V.6, P.789-802[4] Lebedeva N., Rechkunova N., Boiteux S., Lavrik O. // IUBMB Life. 2008, V.60, P.130-134[5] Pommier Y., Redon C., Rao V.A., Seiler J.A., Sordet O., Takemura H., Antony S., Meng L., Liao Z., Kohlhagen G. // Mutat. Res. 2003, V.532, P.173-203[6] Murai J., Huang S.Y., Das B.B., Dexheimer T.S., Takeda S., Pommier Y. // J. Biol. Chem. 2012, V.287, P.12848-12857[7] Jakobsen A.K., Lauridsen K.L., Samuel E.B., Proszek J., Knudsen B.R., Hager H., Stougaard M. // Exp. Mol. Pathol. 2015, V.99, P.56-64[8] Interthal H., Pouliot J.J., Champoux J.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001, V.98, P.12009-12014[9] Debéthune L., Kohlhagen G., Grandas A., Pommier Y. // Nucleic Acids Res. 2002, V.30, P.1198-1204[10] Davies D.R., Interthal H., Champoux J.J., Hol W.G. // J. Med. Chem. 2004, V.47, P.829-837[11] Davies D.R., Interthal H., Champoux J.J., Hol W.G. // Structure. 2002, V.10, P.237-248[12] Raymond A.C., Rideout M.C., Staker B., Hjerrild K., Burgin A.B. Jr. // J. Mol. Biol. 2004, V.338, P.895-906[13] Davies D.R., Interthal H., Champoux J.J., Hol W.G.J. // J. Mol. Biol. 2002, V.324, P.917-932[14] Davies D.R., Interthal H., Champoux J.J., Hol W.G.J. // Chem. Biol. 2003, V.10, P.139-147[15] Dexheimer T.S., Antony S., Marchand C., Pommier Y. // Anticancer Agents Med. Chem., 2008, V.8, P.381-389[16] Beretta G.L., Cossa G., Gatti L., Zunino F., Perego P. // Curr. Med. Chem. 2010, V.17, P.1500-1508[17] Comeaux E.Q., van Waardenburg R.C. // Drug Metab. Rev. 2014, V.46, P.494-507[18] Dexheimer T.S., Gediya L.K., Stephen A.G., Weidlich I., Antony S., Marchand C., Interthal H., Nicklaus M., Fisher R.J., Njar V.C. // J. Med. Chem. 2009, V.52, P.7122-7131[19] Conda-Sheridan M., Reddy P.V., Morrell A., Cobb B.T., Marchand C., Agama K., Chergui A., Renaud A., Stephen A.G., Bindu L.K. // J. Med. Chem. 2013, V.56, P.182-200[20] Nguyen T.X., Abdelmalak M., Marchand C., Agama K., Pommier Y., Cushman M. // J. Med. Chem. 2015, V.58, P.3188-3208[21] Marchand C., Lea W.A., Jadhav A., Dexheimer T.S., Austin C.P., Inglese J., Pommier Y., Simeonov A. // Mol. Cancer Ther. 2009, V.8, P.240-248[22] Sirivolu V.R., Vernekar S.K., Marchand C., Naumova A., Chergui A., Renaud A., Stephen A.G., Chen F., Sham Y.Y., Pommier Y. // J. Med. Chem. 2012, V.55, P.8671-8684[23] Zakharenko A., Khomenko T., Zhukova S., Koval O., Zakharova O., Anarbaev R., Lebedeva N., Korchagina D., Komarova N., Vasiliev V. // Bioorg. Med. Chem. 2015, V.23, P.2044-2052[24] Zakharenko A.L., Ponomarev K.U., Suslov E.V., Korchagina D.V., Volcho K.P., Vasil’eva I.A., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. // Bioorg. Khim. 2015, V.41, P.657-662[25] Nguyen T.X., Morrell A., Conda-Sheridan M., Marchand C., Agama K., Bermingham A., Stephen A.G., Chergui A., Naumova A., Fisher R. // J. Med. Chem. 2012, V.55, P.4457-4478[26] Dean R.A., Fam H.K., An J., Choi K., Shimizu Y., Jones S.J., Boerkoel C.F., Interthal H., Pfeifer T.A. // J. Biomol. Screen. 2014, V.19, P.1372-1382[27] Weidlich I.E., Dexheimer T., Marchand C., Antony S., Pommier Y., Nicklaus M.C. // Bioorg. Med. Chem. 2010, V.18, P.182-189[28] Guex N., Peitsch M.C. // Electrophoresis. 1997, V.18, P.2714-2723[29] Fiser A., Sali A. // Bioinformatics. 2003, V.19, P.2500-2501[30] Case D.A., Darden T.A., Cheatham T.E. 3rd., Simmerling C.L., Wang J., Duke R.E., Luo R., Walker R.C., Zhang W., Merz K.M. // AMBER 12. University of California, San Francisco. 2012[31] Case D.A., Cheatham T.E. 3rd., Darden T., Gohlke H., Luo R., Merz K.M. Jr., Onufriev A., Simmerling C., Wang B., Woods R.J. // J. Comput. Chem. 2005. V. 26., 2005, V.26, P.1668-1688[32] Voevodin Vl.V., Zhumatiy S.A., Sobolev S.I., Antonov A.S., Bryzgalov P.A., Nikitenko D.A., Stefanov K.S., Voevodin Vad.V. // Open Systems J. (Mosc.). 2012, V.7, P.36-39[33] Homeyer N., Horn A.H., Lanig H., Sticht H. // J. Mol. Model. 2006, V.12, P.281-289[34] Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine B., Roitberg A., Simmerling C. // Proteins. 2006, V.65, P.712-725[35] Rocha G.B., Freire R.O., Simas A.M., Stewart J.J.P. // J. Comp. Chem. 2006, V.27, P.1101-1111[36] Walker R.C., Crowley M.F., Case D.A. // J. Computat. Chem. 2008, V.29, P.1019-1031[37] Le Guilloux V., Schmidtke P., Tuffery P. // BMC Bioinformatics. 2009, V.10, P.168[38] Suplatov D., Kirilin E., Arbatsky M., Takhaveev V., Švedas V. // Nucleic Acids Res. 2014, V.42, P.W344-W349[39] Nilov D.K., Prokhorova E.A., Švedas V.K. // Acta Naturae. 2015, V.7, №2, P.57-63[40] Congreve M., Carr R., Murray C., Jhoti H. // Drug Discov. Today. 2003, V.8, P.876-877[41] Lipinski C.A. // Drug Discov. Today Technol. 2004, V.1, P.337-341[42] Stroganov O.V., Novikov F.N., Stroylov V.S., Kulkov V., Chilov G.G. // J. Chem. Inf. Model. 2008, V.48, P.2371-2385[43] Novikov F.N., Stroylov V.S., Stroganov O.V., Kulkov V., Chilov G.G. // J. Mol. Model. 2009, V.15, P.1337-1347[44] Wang J., Wolf R.M., Caldwell J.W., Kollman P.A., Case D.A. // J. Comput. Chem. 2004, V.25, P.1157-1174[45] Humphrey W., Dalke A., Schulten K. // J. Mol. Graph. 1996, V.14, P.33-38[46] Lebedeva N.A., Rechkunova N.I., Lavrik O.I. // FEBS Lett. 2011, V.585, P.683-686[47] Johansson M.K., Fidder H., Dick D., Cook R.M. // J. Am. Chem. Soc. 2002, V.124, P.6950-6956[48] Neubig R.R., Spedding M., Kenakin T., Christopoulos A. // Pharmacol. Rev. 2003, V.55, P.597-606[49] Seabra G. de M., Walker R.C., Roitberg A.E. // J. Phys. Chem. A. 2009, V.113, P.11938-11948[50] Khaliullin I.G., Nilov D.K., Shapovalova I.V., Švedas V.K. // Acta Naturae. 2012, V.4, №2, P.80-86[51] Jensen P.W., Falconi M., Kristoffersen E.L., Simonsen A.T., Cifuentes J.B., Marcussen L.B., Frohlich R., Vagner J., Harmsen C., Juul S. // Biosens. Bioelectron. 2013, V.48, P.230-237