Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1038410.32607/20758251-2017-9-3-103-107Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleThe Effect of the Targeted Recombinant Toxin DARPin-PE40 on the Dynamics of HER2-Positive Tumor GrowthВлияние рекомбинантного адресного токсина DARPin-PE40 на динамику роста HER2-положительных опухолейSokolovaE. A.СоколоваE. A.
Russian Federation
malehanova@mail.ruProshkinaG. M.ПрошкинаГ. M.
Russian Federation
gmb@ibch.ruKutovaO. M.КутоваO. M.
Russian Federation
malehanova@mail.ruBalalaevaI. V.БалалаеваИ. В.
Russian Federation
malehanova@mail.ruDeyevS. M.ДеевС. M.
Russian Federation
malehanova@mail.ruShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНLobachevsky State University of Nizhny NovgorodНациональный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. ЛобачевскогоLobachevsky State University of Nizhny NovgorodИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesНациональный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. ЛобачевскогоShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваLobachevsky State University of Nizhny NovgorodLomonosov Moscow State University1509201793VOL 9, NO3 (2017)ТОМ 9, №3 (2017)10310717012020Copyright ©; 2017, Sokolova E.A., Proshkina G.M., Kutova O.M., Balalaeva I.V., Deyev S.M.Copyright ©; 2017, Соколова E.A., Прошкина Г.M., Кутова O.M., Балалаева И.В., Деев С.M.2017Sokolova E.A., Proshkina G.M., Kutova O.M., Balalaeva I.V., Deyev S.M.Соколова E.A., Прошкина Г.M., Кутова O.M., Балалаева И.В., Деев С.M.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10384

The development of targeted toxins based on non-immunoglobulin targeting molecules appears to be one of the most advanced approaches in the targeted therapy of malignant tumors with a high expression of the HER2 receptor. Earlier, we showed that the targeted toxin DARPin-PE40 consisting of the HER2-specific non-immunoglobulin polypeptide (the targeting module) and a fragment of Pseudomonas exotoxin A (the toxic module) exhibits an antitumor effect in vivo against the HER2-positive adenocarcinoma xenograft. In this work, an in-depth analysis of the effect of DARPin-PE40 on the growth dynamics of experimental xenograft tumors was carried out. DARPin-PE40 was shown to inhibit tumor growth at a dose of 25 and 50 µg/animal and to cause tumor node reduction at a dose of 80 µg/animal, followed by growth resumption at the end of therapy. An evaluation of the tumor growth dynamics revealed statistically significant differences in tumor volume in mice in the experimental groups compared to the control group. The results testify to the potential of using the created targeted toxin as an agent for the targeted therapy of HER2-overexpressing tumors.

Разработка адресных токсинов на основе направляющих молекул неиммуноглобулиновой природы представляется актуальной для развития таргетной терапии злокачественных новообразований с высокой экспрессией рецептора-онкомаркера HER2. Ранее на ксенографтной модели HER2-положительной аденокарциномы нами было показано, что адресный токсин DARPin-PE40, содержащий HER2-специфичный полипептид неиммуноглобулиновой природы в качестве направляющего модуля и фрагмент псевдомонадного экзотоксина А в качестве токсического модуля, проявляет противоопухолевый эффект in vivo. В данной работе проведен углубленный анализ влияния DARPin-PE40 на динамику роста ксенографтных опухолей у мышей. Показано, что воздействие DARPin-PE40 в дозе 25 и 50 мкг/животное приводит к замедлению роста опухоли, а в дозе 80 мкг/животное вызывает сокращение опухолевого узла с последующим возобновлением роста по окончании терапии. Оценка динамики роста опухолей выявила статистически значимые различия в объеме опухолей у мышей опытных групп по сравнению с контрольной. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования адресного токсина в качестве агента для таргетной терапии опухолей, сверхэкспрессирующих HER2.

non-immunoglobulin module DARPinPseudomonas aeruginosa exotoxin AHER2 receptortargeted therapyнеиммуноглобулиновый модуль DARPinпсевдомонадный экзотоксин Арецептор HER2таргетная терапияRecombinant targeted toxin purification was supported by the Russian Science Foundation (project No. 14-24-00106P); animal studies were supported by the Ministry of Education and Science of the Russian Federation (project No. 6.7109.2017/9.10).Работа по получению рекомбинантного адресного токсина поддержана грантом РНФ (проект № 14-24-00106П); анализ противоопухолевого эффекта адресного токсина на животных выполнен при поддержке Министерства образования и науки РФ (проект № 6.7109.2017/9.10). Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП ИБХ, поддержанного Минобрнауки России, идентификатор соглашения RFMEFI62117X0018.[1] Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. // Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality). Moscow: P.Herzen Moscow oncology research institute - branch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2017. 250 p. 2015[2] Madhumathi J., Verma R.S. // Curr Opin Microbiol. 2012, V.15, P.300-309[3] Polanovski O.L., Lebedenko E.N., Deyev S.M. // Biochemistry (Mosc). 2012, V.77, №3, P.227-245[4] Deyev S.M., Lebedenko E.N. // Bioessays. 2008, V.30, P.904-918[5] Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. // Science. 1987, V.235, P.177-182[6] Kreitman R.J. // Aaps J. 2006, V.8, P.E532-E551[7] Steiner D., Forrer P., Pluckthun A. // J. Mol. Biol. 2008, V.382, P.1211-1227[8] Deyev S.M., Lebedenko E.N., Petrovskaya L.E., Dolgikh D.A., Gabibov A.G., Kirpichnikov M.P. // Russian chemical reviews. 2015, V.84, №1, P.1-26[9] Proshkina G.M., Shilova O.N., Ryabova A.V., Stremovskiy O.A., Deyev S.M. // Biochimie. 2015, V.118, P.116-122[10] Verdurmen W.P., Luginbuhl M., Honegger A., Pluckthun A. // J. Control Release. 2015, V.200, P.13-22[11] Pluckthun A. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2015, V.55, P.489-511[12] Sokolova E.A., Schulga A.A., Stremovskiy O.A., Balalaeva I.V., Proshkina G.M., Deyev S.S. // Biochemistry (Moscow) Supplement. Series A: Membrane and Cell Biology. 2016, V.33, №6, P.429-434[13] Studier F.W. // Protein Expr. Purif. 2005, V.41, P.207-234[14] Geran R.I., Greenberg N.H., Macdonald M.M., Schumacher A.M., Abbott B.J. // Cancer Chemother. Rep. 1972, V.3, P.1-104[15] Sokolova E., Proshkina G., Kutova O., Shilova O., Ryabova A., Schulga A., Stremovskiy O., Zdobnova T., Balalaeva I., Deyev S. // J Control Release. 2016, V.233, P.48-56[16] Sokolova E.A., Zdobnova T.A., Stremovskiy O.A., Balalaeva I.V., Deyev S.M. // Biochemistry (Mosc). 2014. V. 79. Issue 2014, V.79, №12, P.1376-1381[17] Pribluda A., de la Cruz C.C., Jackson E.L. // Clin Cancer Res. 2015, V.21, P.2916-2923[18] Eikenes L., Tufto I., Schnell E.A., Bjorkoy A., De Lange Davies C. // Anticancer Res. 2010, V.30, P.359-368[19] Cheng J., Sauthoff H., Huang Y., Kutler D.I., Bajwa S., Rom W.N., Hay J.G. // Mol Ther. 2007, V.15, P.1982-1990[20] Zeisberger S.M., Odermatt B., Marty C., Zehnder-Fjallman A.H., Ballmer-Hofer K., Schwendener R.A. // Br J Cancer. 2006, V.95, P.272-281[21] Beyer I., Cao H., Persson J., Song H., Richter M., Feng Q., Yumul R., van Rensburg R., Li Z., Berenson R. // Clin Cancer Res. 2012, V.18, P.3340-3351[22] Beyer I., van Rensburg R., Strauss R., Li Z., Wang H., Persson J., Yumul R., Feng Q., Song H., Bartek J. // Cancer Research 2011, V.71, P.7080-7090