Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1037810.32607/20758251-2017-9-3-64-70Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleStudying the Specific Activity of the Amide Form of HLDF-6 Peptide using the Transgenic Model of Alzheimer’s DiseaseСпецифическая активность амидной формы пептида HLDF-6: изучение на трансгенной модели болезни АльцгеймераBogachoukA. P.БoгачукA. П.
Russian Federation
apbog@mx.idch.ruStorozhevaZ. I.СторожеваЗ. И.
Russian Federation
apbog@mx.ibch.ruTeleginG. B.ТелегинГ. Б.
Russian Federation
apbog@mx.ibch.ruChernovA. S.ЧерновA. С.
Russian Federation
apbog@mx.ibch.ruProshinA. T.ПрошинA. T.
Russian Federation
apbog@mx.ibch.ruSherstnevV. V.ШерстневВ. В.
Russian Federation
apbog@mx.ibch.ruZolotarevYu. A.ЗолотаревЮ. A.
Russian Federation
apbog@mx.ibch.ruLipkinV. M.ЛипкинВ. M.
Russian Federation
apbog@mx.ibch.ruShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНV. Serbsky Federal Medical Research Center of Psychiatry and Narcology, Ministry of HealthФедеральный медицинский исследовательский центр наркологии и психиатрии им. В.П. Сербского Минздрава РоссииBranch of the Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesФилиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНAnokhin Institute of Normal Physiology, Russian Academy of SciencesНаучно-исследовательский институт нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАНInstitute of Molecular Genetics, Russian Academy of SciencesИнститут молекулярной генетики РАН1509201793VOL 9, NO3 (2017)ТОМ 9, №3 (2017)647017012020Copyright ©; 2017, Bogachouk A.P., Storozheva Z.I., Telegin G.B., Chernov A.S., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Zolotarev Y.A., Lipkin V.M.Copyright ©; 2017, Бoгачук A.П., Сторожева З.И., Телегин Г.Б., Чернов A.С., Прошин A.T., Шерстнев В.В., Золотарев Ю.A., Липкин В.M.2017Bogachouk A.P., Storozheva Z.I., Telegin G.B., Chernov A.S., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Zolotarev Y.A., Lipkin V.M.Бoгачук A.П., Сторожева З.И., Телегин Г.Б., Чернов A.С., Прошин A.T., Шерстнев В.В., Золотарев Ю.A., Липкин В.M.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10378

The neuroprotective and nootropic activities of the amide form (AF) of the HLDF-6 peptide (TGENHR-NH2 ) were studied in transgenic mice of the B6C3-Tg(APPswe,PSEN1de9)85Dbo (Tg+) line (the animal model of familial Alzheimer’s disease (AD)). The study was performed in 4 mouse groups: group 1 (study group): Tg+ mice intranasally injected with the peptide at a dose of 250 µg/kg; group 2 (active control): Tg+ mice intranasally injected with normal saline; group 3 (control 1): Tg- mice; and group 4 (control 2): C57Bl/6 mice. The cognitive functions were evaluated using three tests: the novel object recognition test, the conditioned passive avoidance task, and the Morris water maze. The results testify to the fact that the pharmaceutical substance (PhS) based on the AF of HLDF-6 peptide at a dose of 250 µg/kg administered intranasally efficiently restores the disturbed cognitive functions in transgenic mice. These results are fully consistent with the data obtained in animal models of Alzheimer’s disease induced by the injection of the beta-amyloid (βA) fragment 25-35 into the giant-cell nucleus basalis of Meynert or by co-injection of the βA fragment 25-35 and ibotenic acid into the hippocampus, and the model of ischemia stroke (chronic bilateral occlusion of carotids, 2VO). According to the overall results, PhS based on AF HLDF-6 was chosen as an object for further investigation; the dose of 250 µg/kg was used as an effective therapeutic dose. Intranasal administration was the route for delivery.

Нейропротекторная и ноотропная активности амидной формы (АФ) пептида HLDF-6 (TGENНRNH2 ) изучены на трансгенных мышах линии B6C3-Tg(APPswe,PSEN1de9)85Dbo (Tg+) - животной модели наследственной болезни Альцгеймера (БА). Исследования проведены на четырех группах мышей: группа 1 (экспериментальная) - мыши Tg+, которым интраназально вводили пептид в дозе 250 мкг/кг; группа 2 (активный контроль) - мыши Tg+, которым интраназально вводили физиологический раствор; группа 3 (контроль-1) - мыши Tg-; группа 4 (контроль-2) - мыши линии С57Bl/6. Когнитивные функции оценивали с использованием теста распознавания объекта, теста пассивного избегания и лабиринта Морриса. Показано, что фармацевтическая субстанция (ФС) на основе АФ пептида HLDF-6 в условиях интраназальной доставки в дозе 250 мкг/кг эффективно восстанавливает нарушенные когнитивные функции у трансгенных мышей Tg+. Эти результаты полностью согласуются с данными, полученными на животных моделях болезни Альцгеймера, которым фрагмент (25-35) бета-амилоида (βА) вводили в базальное гигантоклеточное ядро Мейнерта, в гиппокамп вводили одновременно фрагмент βА и иботеновую кислоту, а также при ишемическом инсульте (хроническая окклюзия сонных артерий - 2VO). Исходя из полученных результатов, для проведения доклинических исследований выбрали ФС на основе АФ пептида HLDF-6, и в качестве эффективной терапевтической дозы - 250 мкг/кг ФС. Способ доставки - интраназальное введение.

Differentiation factor HLDFamide form of HLDF-6 peptideneuroprotective and nootropic activitiesAlzheimer’s diseasetransgenic miceамидная форма пептида HLDF-6болезнь Альцгеймеранейропротекторная и ноотропная активноститрансгенные мышифактор дифференцировки HLDFThis work was supported by the Ministry of Education and Science of the Russian Federation (Government Contract no. 14N08.11.0002) and the Program of the Presidium of the Russian Academy of Sciences “Molecular and Cellular Biology.”Работа поддержана Министерством образования и науки Российской Федерации (государственный контракт № 14N08.11.0002) и программой Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология». Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП ИБХ, поддержанного Минобрнауки России, идентификатор соглашения RFMEFI62117X0018.[1] Prince M., Albanese E., Guerchet M., Prina M. // World Alzheimer Report. 2014, url www.alz.co.uk/worldreport[2] Feigin V.L., Forouzanfar M.H., Krishnamurthi R., Mensah G.A., Connor M., Bennett D.A., Moran A.E., Sacco R.L., Anderson L., Truelsen T. // Lancet. 2010, V.383, №9913, P.245-255[3] Kostanyan I.A., Astapova M.V., Starovoytova E.V., Dranitsyna S.M., Lipkin V.M. // FEBS Lett. 1994, V.356, №2-3, P.327-329[4] Kostanyan I.A., Astapova M.V., Navolotskaya E.V., Lepikhova T.N., Dranitsyna S.M., Telegin G.B., Rodionov I.L., Baidakova L.K., Zolotarev Yu.F., Molotkovskkaya I.M., Lipkin V.M. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2000, V.26, №7, P.450-456[5] Sakharova N.Yu., Kostanyan I.A., Lepikhova T.N., Lepikhov K.F., Navololtskaya T.V., Malashenko A.M., Tombran-Tink J., Lipkin V.M., Chailakhayn A.M. // Doklady Biochemistry. 2000, V.372, №1, P.84-86[6] Rzhevsky D.I., Zhokhov S.S., Babichenko I.I., Goleva A.V., Goncharenko E.N., Baizhumanov A.A., Murashev A.N., Lipkin V.M., Kostanyan I.A. // Regul. Peptides. 2005, V.127, №1, P.111-121[7] Kostanyan I.A., Zhokhov S.S., Storozheva Z.I., Proshin A.T., Surina E.A., Babichenko I.I., Sherstnev V.V., Lipkin V.M. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2006, V.32, №4, P.360-367[8] Sewell R.D., Gruden M.A., Pache D.M., Storozheva Z.I., Kostanyan I.A., Proshin A.T., Yurashev V.V., Sherstnev V.V. // J. Psychopharmacol. 2005, V.19, №6, P.602-608[9] Storozheva Z.I., Proshin A.T., Zhokhov S.S., Sherstnev V.V., Rodionov I.L., Lipkin V.M., Kostanyan I.A. // B. Exp. Biol. Med. 2006, V.141, №3, P.319-322[10] Kostanyan I.A., Storozheva Z.I., Semenova N.A., Lipkin V.V. // Doklady Biological Sciences. 2009, V.428, №4, P.418-422[11] Zolotarev Yu.A., Kovalev G.I., Dadayan A.K. Kozik V.S., Kohlrahin E.A., Vasilieva E.V., Lipkin V.M. Ugrumov M.V. // Neurodegenerative diseases: from genome to the whole organism. Moscow. Scientific World. 2014, V.2, P.763-777[12] Bogachouk A.P., Storozheva Z.I., Solovjeva O.A., Sherstnev V.V., Zolotarev Yu.A., Azev V.N., Rodionov I.L., Surina E.A., Lipkin V.M. // J. Psychopharmacol. 2016, V.30, №1, P.78-92[13] Bunyatyan N.D., Mironov A.N., Vasilieva A.N., Verstakova O.L., Zhuravleva M.M., .Lepakhin V.K., Korobov N.V., Merkulov V.A., Orekhov S.N., Sakaeva I.V. // Guide line for preclinical study of remedies. Moscow. Grif and K. 2012. 942 p. 2012[14] Goate A., Chartier-Harlin M.C., Mullan M., Brown J., Crawford F., Fidani L., Giuffra L., Haynes A., Irving N., James L. // Nature 1991, V.349, №6311, P.704-706[15] Selkoe D.J. // Nature 1999, V.399, P.A23-A31[16] Jankowsky J.L., Slunt H.H., Ratovitski T., Jenkins N.A., Copeland N.G., Borchelt D.R. // Biomol. Eng. 2001, V.17, №6, P.157-165[17] Su D., Zhao Y., Xu H., Wang B., Chen X., Chen J., Wang X. // PLoS One 2012, V.7, №11, e50172[18] McKenna J.T., Christie M.A., Jeffrey B.A., McCo J.G., Lee E., Connolly N.P., Ward C.P., Strecker R.E. // Arch. Ital. Biol. 2012, V.150, №1, P.5-14[19] Zhong Z., Yang L., Wu X., Huang W., Yan J., Liu S., Sun X., Liu K., Lin H., Kuang S., Tang X. // J. Mol. Neurosci. 2014, V.53, №3, P.370-376[20] Bennett L., Kersaitis C., Macaulay S.L., Munch G., Niedermayer G., Nigro J., Payne M., Sheean P., Vallotton P., Zabaras D., Bird M. // PLoS One 2013, V.8, №10, e76362[21] Semina I.I., Baichurina A.Z., Makarova E.A., Leushina A.V., Kazakevich Zh.V., Gabdrakhmanova M.R., Mukhamed’yarov M.A., Zefirov A.L. // Bull. Exp. Biol. Med. 2015, V.158, №5, P.621-623[22] Kovaljov G.I., Kondrahin E.A., Salimov R.M. // J. Neurochemical. 2013, V.7, №2, P.121-127[23] Brooks S.P., Pask T., Jones L., Dunnett S.B. // Genes Brain Behav. 2005, V.4, №5, P.307-317[24] Neumeister K.L., Riepe M.W. // J. Alzheimers Dis. 2012, V.30, №2, P.245-251[25] Nagakura A., Shitaka Y., Yarimizu J., Matsuoka N. // Eur. J. Pharmacol. 2013, V.703, №1-3, P.53-61[26] Rutten K., Reneerkens O.A., Hamers H., Sik A., McGregor I.S., Prickaerts J., Blokland A. // J. Neurosci. Meth. 2008, V.171, №1, P.72-77[27] Nimmrich V., Szabo R., Nyakas C., Granic I., Reymann K.G., Schroder U.H., Gross G., Schoemaker H., Wicke K., Moller A., Luiten P. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, V.327, №2, P.343-352[28] Zhang R., Xue G., Wang S., Zhang L., Shi C., Xie X. // J. Alzheimers Dis. 2012, V.31, №2, P.801-812[29] Harkany T., O’Mahony S., Kelly J.P., Soos K., Toro I., Penke B., Luiten P.G., Nyakas C., Gulya K., Leonard B.E. // Behav. Brain Res. 1998, V.90, №2, P.133-145[30] Xu Z., Zheng H., Law S.L., Dong So D., Han Y., Xue H. // J. Pept. Sci. 2006, V.12, №1, P.72-78[31] Feng Z., Chang Y., Cheng Y., Zhang B.L., Qu Z.W., Qin C., Zhang J.T. // J. Pineal. Res. 2004, V.37, №2, P.129-136[32] Tucker K.R., Godbey S.J., Thiebaud N., Fadool D.A. // Physiol. Behav. 2012, V.107, №3, P.3424-3432[33] Walker DL., Davis M. // Pharmacol Biochem Behav 2002, V.71, №3, P.379-392[34] Zhong Z., Yang L., Wu X., Yuang W., Yan J., Liu S., Sun X., Liu K., Lin H., Kuang S., Tang X. // J. Mol. Neurosci. 2014, V.53, №3, P.370-376[35] Zolotarev Yu.A., Kovalev G.I., Kost N.V., Voevodina M.E., Sokolov O.Y., Dadayan A.K., Kondrakhin E.A., Vasilev E.V., Bogachuk A.P., Azev V.N. // J. Psychopharmacol. 2016, V.30, №9, P.922-935