Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1037010.32607/20758251-2017-9-4-74-83Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleMultilocus Analysis of Genetic Susceptibility to Myocardial Infarction in Russians: Replication StudyМультилокусный анализ генетической предрасположенности к инфаркту миокарда у русских: репликационное исследованиеKukavaN. G.КукаваН. Г.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comTitovB. V.ТитовБ. В.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comOsmakG. J.ОсьмакГ. Ж.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comMatveevaN. A.МатвееваН. A.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comKulakovaO. G.КулаковаO. Г.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comFavorovA. V.ФаворовA. В.
United States
olga.favorova@gmail.comShakhnovichR. M.ШахновичР. M.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comRudaM. Ya.РудаM. Я.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comFavorovaO. O.ФавороваO. O.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comNational Medical Scientific Center for CardiologyНациональный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава РФPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РФOncology Biostatistics and Bioinformatics, Johns Hopkins School of Medicine1512201794VOL 9, NO4 (2017)ТОМ 9, №4 (2017)748317012020Copyright ©; 2017, Kukava N.G., Titov B.V., Osmak G.J., Matveeva N.A., Kulakova O.G., Favorov A.V., Shakhnovich R.M., Ruda M.Y., Favorova O.O.Copyright ©; 2017, Кукава Н.Г., Титов Б.В., Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.A., Кулакова O.Г., Фаворов A.В., Шахнович Р.M., Руда M.Я., Фаворова O.O.2017Kukava N.G., Titov B.V., Osmak G.J., Matveeva N.A., Kulakova O.G., Favorov A.V., Shakhnovich R.M., Ruda M.Y., Favorova O.O.Кукава Н.Г., Титов Б.В., Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.A., Кулакова O.Г., Фаворов A.В., Шахнович Р.M., Руда M.Я., Фаворова O.O.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10370

In search of genetic markers of myocardial infarction (MI) risk, which have prognostic significance for Russians, we performed a replication study of MI association with genetic variants of PCSK9 (rs562556), APOE (epsilon polymorphism, rs7412 and rs429358), LPL (rs320), MTHFR (rs1801133), eNOS (rs2070744), and the 9p21 region (rs1333049) in 405 patients with MI and 198 controls. Significant MI association was observed with variants of the lipid metabolism genes (PCSK9, APOE and LPL), and of eNOS. The SNPs in the MTHFR gene and the 9p21 region were not significantly associated with MI one by one but were included in several different MI-associated allelic combinations identified by multilocus analysis. Since we have not revealed nonlinear epistatic interactions between the components of the identified combinations, we postulate that the cumulative effect of genes that form a combination arises from the summation of their small independent contributions. The prognostic significance of the additive composite model built from the PCSK9, APOE, LPL, and eNOS genes as genetic markers was assessed using ROC analysis. After we included these markers in the previously published composite model of individual genetic risk of MI, the prognostic efficacy in our sample reached AUC = 0.676. However, the results obtained in this study certainly need to be replicated in an independent sample of Russians.

В поисках генетических маркеров риска инфаркта миокарда (ИМ), обладающих прогностической значимостью для русского этноса, провели репликационное исследование ассоциации с ИМ вариантов генов PCSK9 (rs562556), APOE (эпсилон-полиморфизм, rs7412 и rs429358), LPL (rs320), MTHFR (rs1801133), eNOS (rs2070744) и области 9p21 (rs1333049) у 405 пациентов, перенесших ИМ, в сравнении с 198 индивидами контрольной группы. Наблюдали значимую ассоциацию вариантов генов липидного обмена PCSK9, APOE и LPL, а также гена eNOS с ИМ. Варианты гена MTHFR и rs1333049 области 9p21 оказались незначимыми поодиночке, но входили в состав нескольких различных ИМ-ассоциированных аллельных сочетаний, обнаруженных с помощью мультилокусного анализа. Нелинейных эпистатических взаимодействий между компонентами найденных сочетаний не обнаружено. Сделано заключение, что кумулятивный эффект генов в составе сочетания возникает в результате суммирования их малых независимых вкладов. С помощью ROC-анализа оценивали прогностическую значимость аддитивной композитной модели, построенной с использованием генов PCSK9, APOE, LPL и eNOS как генетических маркеров. После включения этих маркеров в ранее опубликованную нами композитную модель индивидуального генетического риска ИМ предсказательная эффективность достигла значения AUC = 0.676. Однако результаты, полученные в настоящем исследовании, безусловно, нуждаются в воспроизведении на независимой выборке русских.

myocardial infarctionRussiansgenesallelic polymorphismmultilocus analysisgenetic markersаллельный полиморфизмгенетические маркерыгеныинфаркт миокардамультилокусный анализрусскиеThis work was supported by the Russian Science Foundation (grant No. 16-14-10251).Работа поддержана Российским научным фондом (грант № 16-14-10251).[1] Dai X., Wiernek S., Evans J.P., Runge M.S. // World J. Cardiol. 2016, V.8, №1, P.1-23[2] // url www.ebi.ac.uk/gwas[3] Dehghan A., Bis J.C., White C.C., Smith A.V., Morrison A.C., Cupples L.A., Trompet S., Chasman D.I., Lumley T., Völker U. // PLoS One. 2016, V.11, №3, e0144997[4] // url www.thl.fi/monica/[5] // url www.ucl.ac.uk/easteurope/hapiee.html[6] Barsova R.M., Lvovs D., Titov B.V., Matveeva N.A., Shakhnovich R.M., Sukhinina T.S., Kukava N.G., Ruda M.Y., Karamova I.M., Nasibullin T.R. // PLoS One. 2015, V.10, №12, e0144190[7] Catapano A.L., Papadopoulos N. // Atherosclerosis. 2013, V.228, №1, P.18-28[8] Mahley R.W. // J. Mol. Med. (Berlin). 2016, V.94, №7, P.9-46[9] Li Y., He P.P., Zhang D.W., Zheng X.L., Cayabyab F.S., Yin W.D., Tang C.K. // Atherosclerosis. 2014, V.237, №2, P.597-608[10] Ueland P.M., Refsum H. // J. Lab. Clin. Med. 1989, V.114, №5, P.473-501[11] Liu D., Jiang Z., Dai L., Zhang X., Yan C., Han Y. // Gene. 2014, V.545, №1, P.175-183[12] Holdt L.M., Teupser D. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012, V.32, №2, P.196-206[13] Lvovs D., Favorova O.O., Favov A.V. // Acta Naturae. 2012, V.4, №3, P.62-75[14] // Third Universal definition of myocardial infarction // Eur.Heart J. 2012, V.33, P.2551-2567[15] Hixson J.E., Vernier D.T. // J. Lipid. Res. 1990, V.31, P.545-548[16] Shimo-Nakanishi Y., Urabe T., Hattori N., Watanabe Y., Nagao T., Yokochi M., Hamamoto M., Mizuno Y. // Stroke. 2001, V.32, P.1481-1486[17] Genest J., Rozen R. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, V.17, №3, P.569-573[18] Augeri A.L., Tsongalis G.J., van Heest J.L., Maresh C.M., Thompson P.D., Pescatello L.S. // Atherosclerosis. 2009, V.204, №2, P.28-34[19] // url www.broad.mit.edu/mpg/haploview[20] // url sourceforge.net/projects/apsampler/[21] White D.R., Pesner R., Reitz K.P. // Behavior Sci. Res. 1983, V.18, P.103-122[22] Cortina-Borja M., Smith A.D., Combarros O., Lehmann D.J. // BMC Res. Notes. 2009, V.2, P.105-111[23] DeLong E.R., DeLong D.M., Clarke-Pearson D.L. // Biometrics. 1988, V.44, P.837-845[24] Youden W.J. // Cancer. 1950, V.3, №1, P.32-35[25] // url www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/[26] Astrakova (Benimetskaya) K.S., Shakhtshneider E.V., Ivanoshchuk D.E., Orlov P.S., Ragino Y.I., Voevoda M.I. // Atheroscleros. 2016, V.12, №2, P.18-24[27] Shioji K., Mannami T., Kokubo Y., Inamoto N., Takagi S., Goto Y., Nonogi H., Iwai N. // J. Hum. Genet. 2004, V.49, №2, P.109-114[28] Ochoa E., Iriondo M., Manzano C., Fullaondo A., Villar I., Ruiz-Irastorza G., Zubiaga A.M., Estonba A. // PLoS One. 2016, V.11, №1, e0146990[29] Kathiresan S., Voight B.F., Purcell S., Musunuru K., Ardissino D. // Nat. Genet. 2009, V.41, №3, P.334-341[30] Kathiresan S. // N. Engl. J. Med. 2008, V.358, №21, P.2299-2300[31] Wang Y.L., Sun L.M., Zhang L., Xu H.T., Dong Z., Wang L.Q., Wang M.L. // FEBS Open Bio. 2015, V.5, P.852-858[32] Xu H., Li H., Liu J., Zhu D., Wang Z., Chen A., Zhao Q. // PLoS One. 2014, V.9, №8, e104608[33] Borinskaia S.A., Kal’ina N.R., Sanina E.D., Kozhekbaeva Zh.M., Gupalo E.Iu., Garmash I.V., Ogurtsov P.P., Parshukova O.N., Boĭko S.G., Veselovskiĭ E.M. // Russ J Genet. 2007, V.43, №10, P.1201-1207[34] Voevoda M.I., Shakhtshneider E.V., Maksimov V. N., Kulikov I.V., Romaschenko A.G. // Atherosclerosis. 2008, V.4, №1, P.11-26[35] Chen Q., Razzaghi H., Demirci F.Y., Kamboh M.I. // Atherosclerosis. 2008, V.200, №1, P.102-108[36] Tanguturi P.R., Pullareddy B., Rama Krishna B.S., Murthy D.K. // Indian Heart J. 2013, V.65, №6, P.653-657[37] Gigek Cde O., Chen E.S., Cendoroglo M.S., Ramos L.R., Araujo L.M., Payão S.L., Smith Mde A. // Clin. Chem. Lab. Med. 2007, V.45, №5, P.599-604[38] Malygina N.A., Melent’ev A.S., Kostomarova I.V., Melent’ev I.A., Saégitov R.T., Smirnova Iu.B., Serova L.D. // Mol Biol (Mosk). 2001, V.35, №5, P.787-791[39] Matsuoka R., Abe S., Tokoro F., Arai M., Noda T., Watanabe S., Horibe H., Fujimaki T., Oguri M., Kato K. // Int. J. Mol. Med. 2015, V.35, №5, P.1451-1459[40] Doshi A.A., Ziolo M.T., Wang H., Burke E., Lesinski A., Binkley P. // J. Card. Fail. 2010, V.16, №4, P.314-319[41] Kong X.Z., Zhang Z.Y., Wei L.H., Li R., Yu J. // Med. Sci. Monit. 2017, V.11, №23, P.759-766[42] Dayakar S., Goud K.I., Reddy T.P., Rao S.P., Sesikeran S.B., Sadhnani M. // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2011, V.15, №11, P.765-769[43] Xuan C., Bai X.Y., Gao G., Yang Q., He G.W. // Arch. Med. Res. 2011, V.42, №8, P.677-685[44] Alizadeh S., Djafarian K., Moradi S., Shab-Bidar S. // Int. J. Cardiol. 2016, V.217, P.99-108[45] Nazarenko G.I., Skvortsova V.I., Kleimenova E.B., Konstantinova M.V. // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2009, V.109, №10, S2, P.19-25[46] Maximov V.N., Kulikov I.V., Orlov P.S., Gafarov V.V., Malyutina S.K., Romashchenko A.G., Voevoda M.I. // Vestn. Ross Akad Med Nauk. 2012, V.67, №5, P.24-29