Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1036910.32607/20758251-2017-9-4-66-73Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleA Novel Hybrid Promoter ARE-hTERT for Cancer Gene TherapyНовый гибридный промотор ARE-hTERT для генной терапии ракаKalinichenkoS. V.КалиниченкоС. В.
Russian Federation
mshepelev@mail.ruShepelevM. V.ШепелевM. В.
Russian Federation
mshepelev@mail.ruVikhrevaP. N.ВихреваП. Н.
Russian Federation
mshepelev@mail.ruKorobkoI. V.КоробкоИ. В.
Russian Federation
mshepelev@mail.ruInstitute of Gene Biology, Russian Academy of SciencesИнститут биологии гена РАНUniversity of LeicesterЛестерский университет1512201794VOL 9, NO4 (2017)ТОМ 9, №4 (2017)667317012020Copyright ©; 2017, Kalinichenko S.V., Shepelev M.V., Vikhreva P.N., Korobko I.V.Copyright ©; 2017, Калиниченко С.В., Шепелев M.В., Вихрева П.Н., Коробко И.В.2017Kalinichenko S.V., Shepelev M.V., Vikhreva P.N., Korobko I.V.Калиниченко С.В., Шепелев M.В., Вихрева П.Н., Коробко И.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10369

describe a novel hybrid tumor-specific promoter, ARE-hTERT, composed of the human TERT gene promoter (hTERT) and the antioxidant response element (ARE) from the human GCLM gene promoter. The hybrid promoter retains the tumor specificity of the basal hTERT promoter but is characterized by an enhanced transcriptional activity in cancer cells with abnormal activation of the Nrf2 transcription factor and upon induction of oxidative stress. In the in vitro enzyme-prodrug cancer gene therapy scheme, ARE-hTERT promoter-driven expression of CD : UPRT (yeast cytosine deaminase : uracil phosphoribosyltransferase) chimeric protein induced a more pronounced death of cancer cells either upon treatment with 5-fluorouracil (5FC) alone or when 5FC was combined with chemotherapeutic drugs as compared to the hTERT promoter. The developed hybrid promoter can be considered a better alternative to the hTERT promoter in cancer gene therapy schemes.

Cконструирован новый гибридный опухолеспецифический промотор ARE-hTERT, состоящий из промотора гена TERT человека (hTERT) и генетических элементов антиоксидантного ответа (ARE) из промотора гена GCLM человека. Показано, что транскрипционная активность гибридного промотора повышена в опухолевых клетках с аномально активным фактором транскрипции Nrf2 и при индукции окислительного стресса, но при этом сохраняет опухолеспецифичность базального промотора hTERT. В in vitro схеме генной терапии фермент-пролекарство с применением химерного белка цитозиндезаминаза : урацилфосфорибозилтрансфераза и 5-фторцитозина гибридный промотор ARE-hTERT вызывал более выраженную гибель обработанных/необработанных химиотерапевтическими препаратами опухолевых клеток, чем промотор hTERT. Созданный нами гибридный промотор можно рассматривать в качестве лучшей альтернативы промотору hTERT в схемах генной терапии рака.

hTERT promoterARE elementsoxidative stresshybrid promotercancer gene therapytumor-specific promoterпромотор hTERTARE-элементыокислительный стрессгибридный промоторгенная терапия ракаопухолеспецифический промоторThis work was supported by the RFBR grant No. 13-04-40173.Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 13-04-40173.[1] Shepelev M.V., Korobko E.V., Georgiev G.P., Sverdlov E.D., Korobko I.V. // Cancer Gene Ther. 2011, V.18, №9, P.682-684[2] Korobko I.V. // Curr. Cancer Ther. 2014, V.10, №3, P.271-276[3] Gu J., Fang B. // Cancer Biol.Ther. 2003, V.2, №4, S1, P.64-70[4] Horikawa I., Cable P.L., Afshari C., Barret J.C. // Cancer Research 1999, V.59, №4, P.826-830[5] Takakura M., Kyo S., Kanaya N., Hirano H., Takeda J., Yutsudo M., Inoue M. // Cancer Research 1999, V.59, №3, P.551-557[6] Horikawa I., Barrett J.C. // Carcinogenesis. 2003, V.24, №7, P.1167-1176[7] Poole J.C., Andrews L.G., Tollefsbol T.O. // Gene. 2001, V.269, №1-2, P.1-12[8] Wirth T., Zender L., Schulte B., Mundt B., Plentz R., Rudolph K.L., Manns M., Kubicka S., Kühnel F. // Cancer Research 2003, V.63, №12, P.3181-3188[9] Davis J.J., Wang L., Dong F., Zhang L., Guo W., Teraishi F., Xu K., Ji L., Fang B. // Cancer Gene Ther. 2006, V.13, №7, P.720-723[10] Shepelev M.V., Kopantzev E.P., Vinogradova T.V., Sverdlov E.D., Korobko I.V. // Oncol. Lett. 2016, V.12, №2, P.1204-1210[11] Leinonen H.M., Ruotsalainen A.K., Määttä A.M., Laitinen H.M., Kuosmanen S.M., Kansanen E., Pikkarainen J.T., Lappalainen J.P., Samaranayake H., Lesch H.P. // Cancer Research 2012, V.72, №3, P.6227-6235[12] Hurttila H., Koponen J.K., Kansanen E., Jyrkkänen H.K., Kivelä A., Kylätie R., Ylä-Herttuala S., Levonen A.L. // Gene Ther. 2008, V.15, №18, P.1271-1279[13] Kuzmin D.V., Vinogradova T.V., Kopantzev E.P., Sverdlov ED. // Open Gene Ther. J. 2010, V.3, P.31-39[14] Hayes J.D., McMahon M. // Trends Biochem. Sci. 2009, V.34, №4, P.176-188[15] Kim Y.R., Oh J.E., Kim M.S., Kang M.R., Park S.W., Han J.Y., Eom H.S., Yoo N.J., Lee S.H. // J. Pathol. 2010, V.220, №4, P.446-451[16] Konstantinopoulos P.A., Spentzos D., Fountzilas E., Francoeur N., Sanisetty S., Grammatikos A.P., Hecht J.L., Cannistra S.A. // Cancer Research 2011, V.71, №15, P.5081-5089[17] Seng S., Avraham H.K., Birrane G., Jiang S., Li H., Katz G., Bass C.E., Zagozdzon R., Avraham S. // Oncogene. 2009, V.28, №3, P.378-389[18] Zhang P., Singh A., Yegnasubramanian S., Esopi D., Kombairaju P., Bodas M., Wu H., Bova S.G., Biswal S. // Mol. Cancer Ther. 2010, V.9, №2, P.336-346[19] Cairns R.A., Harris I.S., Mak T.W. // Nat. Rev. Cancer. 2011, V.11, №2, P.85-95[20] Adachi Y., Tamiya T., Ichikawa T., Terada K., Ono Y., Matsumoto K., Furuta T., Hamada H., Ohmoto T. // Hum. Gene Ther. 2000, V.11, №1, P.77-89[21] Brown N.S., Bicknell R. // Breast Cancer Res. 2001, V.3, №5, P.323-327