Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1035410.32607/20758251-2018-10-1-43-50Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleThe PTENP1 Pseudogene, Unlike the PTEN Gene, Is Methylated in Normal Endometrium, As Well As in Endometrial Hyperplasias and Carcinomas in Middle-Aged and Elderly FemalesПсевдоген PTENP1, в отличие от гена PTEN, метилирован в нормальных, гиперпластических и малигнизированных тканях эндометрия женщин среднего и пожилого возрастаKovalenkoT. F.КоваленкоТ. Ф.
Russian Federation
patrush@mx.ibch.ruMorozovaK. V.МорозоваК. В.
Russian Federation
patrush@mx.ibch.ruOzolinyaL. A.ОзолиняЛ. А.
Russian Federation
patrush@mx.ibch.ruLapinaI. A.ЛапинаИ. А.
Russian Federation
patrush@mx.ibch.ruPatrushevL. I.ПатрушевЛ. И.
Russian Federation
patrush@ibch.ruShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России15032018101VOL 10, NO1 (2018)ТОМ 10, №1 (2018)435017012020Copyright ©; 2018, Kovalenko T.F., Morozova K.V., Ozolinya L.A., Lapina I.A., Patrushev L.I.Copyright ©; 2018, Коваленко Т.Ф., Морозова К.В., Озолиня Л.А., Лапина И.А., Патрушев Л.И.2018Kovalenko T.F., Morozova K.V., Ozolinya L.A., Lapina I.A., Patrushev L.I.Коваленко Т.Ф., Морозова К.В., Озолиня Л.А., Лапина И.А., Патрушев Л.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10354

The tumor suppressor PTEN controls multiple cellular functions, including cell cycle, apoptosis, senescence, transcription, and mRNA translation of numerous genes. In tumor cells, PTEN is frequently inactivated by genetic mutations and epimutations.rolex yacht master replica The aim of this study was to investigate the methylation patterns of the PTEN gene and its pseudogene PTENP1 as potential genetic markers of endometrial hyperplasia (EH) and endometrial carcinoma (EC). Methylation of the 5’-terminal regions of the PTEN and PTENP1 sequences was studied using methyl-sensitive PCR of genomic DNA isolated from 57 cancer, rolex datejust special edition replica43 endometrial hyperplasia, and normal tissue samples of 24 females aged 17-34 years and 19 females aged 45-65 years, as well as 20 peripheral venous blood samples of EC patients. None of the analyzed DNA samples carried a methylated PTEN gene. On the contrary, the PTENP1 pseudogene was methylated in all analyzed tissues, except for the peripheral blood. Comparison of PTENP1 methylation rates revealed no differences between the EC and EH groups (0.80 < p < 0.50). In all these groups, the methylation level was high (71-77% in patients vs. 58% in controls). Differences in PTENP1 methylation rates between normal endometrium in young (4%) and middle-aged and elderly (58%) females were significant (p < 0.001). These findings suggest that PTENP1 pseudogene methylation may reflect age-related changes in the body and is not directly related to the endometrium pathology under study. It is assumed that,real rolex submariner vs fake depending on the influence of a methylated PTENP1 pseudogene on PTEN gene expression, the pseudogene methylation may protect against the development of EC and/or serve as a marker of a precancerous condition of endometrial cells.

Опухолевый супрессор PTEN контролирует многие клеточные функции, включая клеточный цикл, апоптоз, старение, транскрипцию и трансляцию мРНК многих генов. В клетках различных опухолей PTEN часто инактивируется генетическими мутациями и эпимутациями. В данной работе изучено метилирование гена PTEN и его псевдогена PTENP1 как возможного генетического маркера гиперплазий (ГЭ) и рака (РЭ) эндометрия. Метилирование 5’-концевых участков PTEN и PTENР1 анализировали с помощью метилчувствительной ПЦР в геномной ДНК, выделенной из тканей 57 злокачественных опухолей и 43 гиперплазий эндометрия, нормальных тканей 24 женщин в возрасте 17-34 лет и 19 женщин в возрасте 45-65 лет, а также из 20 образцов периферической венозной крови больных РЭ. Установлено, что ни в одном из образцов ДНК ген PTEN не был метилирован. В отличие от этого, метилирование псевдогена PTENP1 обнаружено во всех исследованных тканях, кроме периферической крови. Сравнение частот метилирования PTENP1 в группах РЭ и ГЭ и в контрольной группе женщин среднего и пожилого возраста (СПВ) не выявило статистически значимых различий между ними (0.80 < p < 0.50). Во всех этих группах выявлен высокий уровень метилирования (71-77% у пациенток против 58% в контрольной группе). При этом обнаружены значимые различия в частотах метилирования PTENP1 в нормальном эндометрии молодых (4%) и СПВ (58%) женщин (p < 0.001). Сделан вывод, что метилирование псевдогена PTENP1 может отражать возрастные изменения и не имеет прямой связи с исследуемой патологией эндометрия. Предполагается, что в зависимости от влияния метилированного PTENP1 на экспрессию гена PTEN метилирование псевдогена может защищать организм от развития РЭ и/или служить маркером предракового состояния клеток эндометрия.

endometrial carcinomaendometrial hyperplasiaDNA methylationPTENPTENP1long non-coding RNAгиперплазия эндометриядлинные некодирующие РНКметилирование ДНКрак эндометрияPTENPTENP1This study was supported by the Russian Foundation for Basic Research (grant No. 14-08-00801).Работа проведена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 14-08-00801).[1] Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N., Darai E. // Lancet. 2016, V.387, №10023, P.1094-1108[2] Evans-Metcalf E.R., Brooks S.E., Reale F.R., Baker S.P. // Obstet. Gynecol. 1998, V.91, P.349-354[3] Duska L.R., Garrett A., Rueda B.R., Haas J., Chang Y., Fuller A.F. // Gynecol. Oncol. 2001, V.83, P.388-393[4] Garg K., Soslow R.A. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2014, V.138, P.335-342[5] Sheikh M.A., Althouse A.D., Freese K.E., Soisson S., Edwards R.P., Welburn S., Sukumvanich P., Comerci J., Kelley J., LaPorte R.E. // Future Oncol. 2014, V.10, P.2561-2568[6] Werner H.M.J., Salvesen H.B. // Curr. Oncol. Rep. 2014, V.16, P.403[7] Kandoth C., Schultz N., Cherniack A.D., Akbani R., Liu Y., Shen H. // Cancer Genome Atlas Research Network // Nature 2013, V.497, №7447, P.67-73[8] Bokhman J.V. // Gynecol. Oncol. 1983, V.15, P.10-17[9] Tsikouras P., Bouchlariotou S., Vrachnis N., Dafopoulos A., Galazios G., Csorba R., von Tempelhoff F.G. // Eur. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biol. 2013, V.169, P.1-9[10] Mazur M.T. // Annals Diagn. Pathol. 2005, V.9, P.174-181[11] Sivridis E., Giatromanolaki A. // Virchows Arch. 2008, V.453, P.223-231[12] Mills A.M., Longacre T.A. // Semin. Diagn. Pathol. 2010, V.27, P.199-214[13] Wise M.R., Jordan V., Lagas A., Showell M., Wong N., Lensen S., Farquhar C.M. // Am. J. Obst. Gynecol. 2016, V.2014, №6, 689.e1-689.e17[14] Kandoth C., McLellan M.D., Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael J.F., Wyczalkowski M.A. // Nature 2013, V.502, P.333-339[15] Blanco-Aparicio C., Renner O., Leal J.F.M., Carnero A. // Carcinogenesis. 2007, V.28, №7, P.1379-1386[16] Matias-Guiu X., Prat J. // Histopathology. 2013, V.62, P.111-112[17] Song M.S., Salmena L., Pandolfi P.P. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012, V.13, P.283-296[18] Milella M., Falcone I., Conciatori F., Cesta Incani U., Del Curatolo A., Inzerilli N., Nuzzo C.M., Vaccaro V., Vari S., Cognetti F., Ciuffreda L. // Front. Oncol. 2015, V.5, P.24[19] McCabe N., Kennedy R.D., Prise K.M. // Oncoscience. 2016, V.3, №2, P.54-55[20] Brito M.B., Goulielmaki E., Papakonstanti E.A. // Front. Oncol. 2015, V.5, P.166[21] Stambolic V., MacPherson D., Sas D., Lin Y., Snow B., Jang Y., Benchimol S., Mak T.W. // Molecular Cell 2001, V.8, №2, P.317-325[22] Song L.B., Li J., Liao W.T., Feng Y., Yu C.P., Hu L.J., Kong Q.L., Xu L.H., Zhang X., Liu W.L. // J. Clin. Invest. 2009, V.119, №12, P.3626-3636[23] Whelan J.T., Forbes S.L., Bertrand F.E. // Cell Cycle. 2007, V.6, №1, P.80-84[24] He L. // Sci. Signal. 2010, V.3, P.146[25] Poliseno L., Salmena L., Riccardi L., Fornari A., Song M.S., Hobbs R.M., Sportoletti P., Varmeh S., Egia A., Fedele G. // Sci. Signal. 2010, V.3, P.117[26] Dahia P.L.M., FitzGerald M.G., Zhang X., Marsh D.J., Zheng Z., Pietsch T., von Deimling A., Haluska F.G., Haber D.A., Eng C. // Oncogene. 1998, V.16, P.2403-2406[27] Johnsson P., Ackley A., Vidarsdottir L., Lui W., Corcoran M., Grander D., Morris K.V. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2013, V.20, №4, P.440-446[28] Poliseno L., Salmena L., Zhang J., Carver B., Haveman W.J., Pandolfi P.P. // Nature 2010, V.465, P.1033-1038[29] Tay Y., Kats L., Salmena L., Weiss D., Tan S.M., Ala U., Karreth F., Poliseno L., Provero P., Di Cunto F. // Cell. 2011, V.147, P.344-357[30] Poliseno L., Pandolfi P.P. // Methods. 2015, V.77-78, P.41-50[31] Poliseno L., Haimovic A., Christos P.J., Vega Y., Saenz de Miera E.C., Shapiro R., Pavlick A., Berman R.S., Darvishian F., Osman I. // J. Invest. Dermatol. 2011, V.131, №12, P.2497-2500[32] Marsit C.J., Zheng S., Aldape K., Hinds P.W., Nelson H.H., Wiencke J.K., Kelsey K.T. // Hum. Pathol. 2005, V.6, №7, P.768-776[33] Yu G., Yao W., Gumireddy K., Li A., Wang J., Xiao W., Chen K., Xiao H., Li H., Tang K. // Mol. Cancer Ther. 2014, V.13, №12, P.3086-3097[34] Kovalenko T.F., Sorokina A.V., Ozolinya L.A., Patrushev L.I. // Bioorg. Khim. 2013, V.39, №4, P.445-453[35] Lindblom B., Holmlund G. // Gene Anal. Techn. 1998, №5, P.97-101[36] Pikor L.A., Enfield K.S., Cameron H., Lam W.L. // J. Visual. Exp. 2011, e2763, P.1-3[37] Patrushev L.I., Valiaev A.G., Golovchenko P.A., Vinogradov S.V., Chikindas M.L., Kiselev V.I. // Mol. Biol. (Mosk.). 1993, V.27, №5, P.1100-1112[38] Lahtz Ch., Stranzenbach R., Fielder E., Hembola P., Dammann R.H. // J. Invest. Dermatol. 2010, V.130, P.620-622[39] Salvesen H.B., Mac Donald N., Ryan A., Jacobs I.J., Lynch E.D., Akslen L.A., Das S. // Int. J. Cancer. 2001, V.91, P.22-26[40] Zysman M.A., Chapman W.B., Bapat B. // Am. J. Pathol. 2002, V.160, №3, P.795-800[41] Garcia J.M., Silva J., Peña C., Garcia V., Rodriquez R., Cruz M.A., Cantos B., Provencio M., España P., Bonilla F. // Genes. Chromosomes Cancer. 2004, V.41, P.117-124[42] Alimonti A., Nardella C., Chen Z., Clohessy J.G., Carracedo A., Trotman L.C., Cheng K., Varmeh S., Kozma S.C., Thomas G. // J. Clin. Invest. 2010, V.120, P.681-693[43] Childs B.G., Durik M., Baker D.J., van Deursen J.M. // Nat. Med. 2015, V.21, P.1424-1435