Involvement of BDNF in the regulation of neuroplasticity and neurogenesis in the hippocampus, impairment of which underlies the pathophysiology of depression, makes this endogenous protein a promising object for the development of new-generation antidepressants with a neurophysiologically based mechanism of action. A low-molecular-weight BDNF mimetic, GSB-106 (a substituted dimeric dipeptide, bis-(N-monosuccinyl- L-seryl-L-lysine) hexamethylenediamide), was designed and synthesized at the Zakusov Institute of Pharmacology. GSB-106 was found to activate BDNF-specific TrkB receptors and their main post-receptor signaling pathways MAPK/ERK and PI3K/AKT. GSB-106 exhibited pronounced antidepressant activity in a rodent test battery at a dose of 0.1 to 1.0 mg/kg administered intraperitoneally. Because oral administration is preferable in the treatment of depression, which is associated with a prolonged duration and outpatient character of pharmacotherapy, we examined the antidepressant properties of GSB-106 administered orally as a pharmaceutical substance (PS) and in tablet dosage form (TDF). In the study, we used the Porsolt forced swim test in rats; a conventional antidepressant, Amitriptyline, was used as a reference drug. The antidepressant activity of GSB-106 was found to retain upon oral administration and to manifest at doses of 0.5-5.0 mg/kg for PS and 0.01-5.0 mg/kg for TDF. The effective dose of TDF was 50-fold lower than that of PS, and the efficacy of tableted GSB-106 exceeded that of Amitriptyline, the “gold standard” in antidepression care. Therefore, GSB-106, both as a substance and as a tablet dosage form, exhibits antidepressant activity when administered orally, which makes it a promising antidepressant agent, the first in the class of BDNF mimetics.
Участие BDNF в регуляции нейропластичности и нейрогенеза в гиппокампе, нарушение которой лежит в основе патофизиологии депрессии, позволяет рассматривать этот эндогенный белок как перспективный объект для разработки нового поколения антидепрессантов с нейрофизиологически обоснованным механизмом действия. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова сконструирован и синтезирован низкомолекулярный миметик BDNF ГСБ-106, представляющий собой замещенный димерный дипептид, гексаметилендиамид бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина). Установлено, что ГСБ-106 активирует специфические для BDNF рецепторы TrkB и их основные пострецепторные сигнальные пути MAPK/ERK и PI3K/AKT. ГСБ-106 проявил выраженную антидепрессивную активность в батарее тестов на грызунах при внутрибрюшинном введении в дозах 0.1-1.0 мг/кг. Поскольку при депрессии предпочтительной является пероральная лекарственная форма, что обусловлено длительностью курса фармакотерапии и проведением ее во внебольничных условиях, нами изучены антидепрессивные свойства ГСБ-106, перорально вводимого в виде фармацевтической субстанции и таблетированной лекарственной формы (ЛФ). В тесте вынужденного плавания по Порсолту проведено сравнительное исследование ГСБ-106 и классического антидепрессанта амитриптилина у крыс. Установлено, что антидепрессивная активность ГСБ-106 сохраняется при пероральном введении и проявляется в дозах 0.5-5.0 мг/кг для фармацевтической субстанции и 0.01-5.0 мг/кг для таблетированной формы. Таблетированная форма была активна в 50 раз более низких дозах, чем фармацевтическая субстанция, и по выраженности эффектов превосходила амитриптилин - «золотой стандарт» антидепрессантов. Таким образом, можно заключить, что как в виде субстанции, так и в виде таблетированной лекарственной формы ГСБ-106 обладает антидепрессивными свойствами, что позволяет рассматривать его в качестве перспективного антидепрессивного лекарственного средства, первого в классе - миметиков BDNF.