Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1032910.32607/20758251-2018-10-4-121-124Short communicationsКраткие сообщенияResearch ArticleThe Preferable Binding Pose of Canonical Butyrylcholinesterase Substrates Is Unproductive for EchothiophateПредпочтительная конформация связывания канонических субстратов бутирилхолинэстеразы непродуктивна для экотиофатаZlobinA. S.ЗлобинA. С.
Russian Federation
aozalevsky@fbb.msu.ruZalevskyA. O.ЗалевскийA. O.
Russian Federation
aozalevsky@fbb.msu.ruMokrushinaYu. A.МокрушинаЮ. A.
Russian Federation
aozalevsky@fbb.msu.ruKartsevaO. V.КарцеваO. В.
Russian Federation
aozalevsky@fbb.msu.ruGolovinA. V.ГоловинA. В.
Russian Federation
aozalevsky@fbb.msu.ruSmirnovI. V.СмирновИ. В.
Russian Federation
aozalevsky@fbb.msu.ruLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатикиShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RASИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНInstitute of Molecular MedicineИнститут молекулярной медицины, Первый МГМУ им. И.М. СеченоваNational Research University HSEИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНLomonosov Moscow State UniversityНациональный исследовательский университет «Высшая школа экономики»Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RASМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова15122018104VOL 10, NO4 (2018)ТОМ 10, №4 (2018)12112417012020Copyright ©; 2018, Zlobin A.S., Zalevsky A.O., Mokrushina Y.A., Kartseva O.V., Golovin A.V., Smirnov I.V.Copyright ©; 2018, Злобин A.С., Залевский A.O., Мокрушина Ю.A., Карцева O.В., Головин A.В., Смирнов И.В.2018Zlobin A.S., Zalevsky A.O., Mokrushina Y.A., Kartseva O.V., Golovin A.V., Smirnov I.V.Злобин A.С., Залевский A.O., Мокрушина Ю.A., Карцева O.В., Головин A.В., Смирнов И.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10329

In this paper, we, for the first time, describe the interaction between the butyrylcholinesterase enzyme and echothiophate, a popular model compound and an analogue of the chemical warfare agents VX and VR, at the atomistic level. Competition between the two echothiophate conformations in the active site was found using molecular modeling techniques. The first one is close to the mode of binding of the substrates of choline series (butyrylcholine and butyrylthiocholine) and is inhibitory, since it is unable to react with the enzyme. The second one is characterized by a significantly worse estimated binding affinity and is reactive. Thus, echothiophate combines the features of two types of inhibitors: competitive and suicidal. This observation will help clarify the kinetic reaction scheme in order to accurately assess the kinetic constants, which is especially important when designing new butyrylcholinesterase variants capable of full-cycle hydrolysis of organophosphorus compounds.

Впервые на атомистическом уровне описано взаимодействие фермента бутирилхолинэстеразы с экотиофатом - популярным модельным соединением, аналогом боевых отравляющих веществ VX и VR. При помощи методов молекулярного моделирования обнаружена конкуренция между двумя конформациями экотиофата в активном центре. Первая, близкая к конформации для способа связывания субстратов холинового ряда - бутирилхолина и бутирилтиохолина, - является ингибирующей, так как не способна к реакции с ферментом; вторая, реакционноспособная, обладает существенно худшей оценкой энергии связывания. Таким образом, экотиофат совмещает черты ингибиторов двух типов: конкурентного и суицидального. Данное наблюдение поможет уточнить кинетическую схему реакции для аккуратной оценки кинетических констант, что особенно важно при дизайне новых вариантов бутирилхолинэстеразы, способных к полному циклу гидролиза фосфорорганических соединений.

butyrylcholinesteraseechothiophateorganophosphatesQM/MMmetadynamicsбутирилхолинэстеразаКМ/ММметадинамикаорганофосфатыэкотиофатThe study was supported by the Russian Science Foundation, grant No. 14-50-00131. All calculations were carried out on the resources of the Supercomputer Center of the Lomonosov Moscow State University supported by the project RFMEFI62117X0011.Исследование поддержано грантом РНФ № 14-50-00131. Все вычисления проводились на ресурсах суперкомпьютерного центра МГУ им. М.В. Ломоносова, поддержанных проектом RFMEFI62117X0011.[1] Ilyushin D.G., Smirnov I.V., Belogurov A.A. Jr., Dyachenko I.A., Zharmukhamedova T.I., Novozhilova T.I., Bychikhin E.A., Serebryakova M.V., Kharybin O.N., Murashev A.N. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013, V.110, P.1243-1248[2] Terekhov S.S., Smirnov I.V., Shamborant O.G., Bobik T.V., Ilyushin D.G., Murashev A.N., Dyachenko I.A., Palikov V.A., Knorre V.D., Belogurov A.A. // Acta Naturae. 2015, V.7, P.136-141[3] Bevc S., Konc J., Stojan J., Hodošček M., Penca M., Praprotnik M., Janežič D. // PLoS One. 2011, V.6, e22265[4] Chen X., Fang L., Liu J., Zhan C.G. // Biochemistry. 2012, V.51, P.1297-1305[5] Zheng F., Xue L., Hou S., Liu J., Zhan M., Yang W., Zhan C.G. // Nature Comm. 2014, V.5, P.3457[6] Trott O., Olson A.J. // J. Comp. Chem. 2010, V.31, P.455-461[7] Hanwell M.D., Curtis D.E., Lonie D.C., Vandermeersch T., Zurek E., Hutchison G.R. // J. Cheminform. 2012, V.4, P.17[8] Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S., Olson A.J. // J. Comp. Chem. 2009, V.30, P.2785-2791[9] Zlobin A., Mokrushina Y., Terekhov S., Zalevsky A., Bobik T., Stepanova A., Aliseychik M., Kartseva O., Panteleev S., Golovin A. // Front. Pharmacol. 2018, V.9, P.834[10] Nachon F., Ehret-Sabatier L., Loew D., Colas C., van Dorsselaer A., Goeldner M. // Biochemistry. 1998, V.37, P.10507-10513[11] Nachon F., Asojo O.A., Borgstahl G.E.O., Masson P., Lockridge O. // Biochemistry. 2005, V.44, P.1154-1162[12] Masson P., Froment M.T., Bartels C.F., Lockridge O. // Biochem. J. 1997, V.325, Pt1, P.53-61