Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1032310.32607/20758251-2018-10-4-100-109ForumФорумResearch ArticleIdentification of Novel Interaction Partners of AIF Protein on the Outer Mitochondrial MembraneОпределение белков наружной мембраны митохондрий, взаимодействующих с белкомFadeevaN. P.ФадееваН. П.
Russian Federation
marat.pav@mail.ruAntipovaN. V.АнтиповаН. В.
Russian Federation
marat.pav@mail.ruShenderV. O.ШендерВ. O.
Russian Federation
marat.pav@mail.ruAnufrievaK. S.АнуфриеваK. С.
Russian Federation
marat.pav@mail.ruStepanovG. A.СтепановГ. А.
Russian Federation
marat.pav@mail.ruBastolaS.БастолаС.
United States
marat.pav@mail.ruShakhparonovM. I.ШахпароновM. И.
Russian Federation
marat.pav@mail.ruPavlyukovM. S.ПавлюковM. С.
Russian Federation
marat.pav@mail.ruShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНUniversity of Alabama at BirminghamУниверситет Алабамы в Бирмингеме15122018104VOL 10, NO4 (2018)ТОМ 10, №4 (2018)10010917012020Copyright ©; 2018, Fadeeva N.P., Antipova N.V., Shender V.O., Anufrieva K.S., Stepanov G.A., Bastola S., Shakhparonov M.I., Pavlyukov M.S.Copyright ©; 2018, Фадеева Н.П., Антипова Н.В., Шендер В.O., Ануфриева K.С., Степанов Г.А., Бастола С., Шахпаронов M.И., Павлюков M.С.2018Fadeeva N.P., Antipova N.V., Shender V.O., Anufrieva K.S., Stepanov G.A., Bastola S., Shakhparonov M.I., Pavlyukov M.S.Фадеева Н.П., Антипова Н.В., Шендер В.O., Ануфриева K.С., Степанов Г.А., Бастола С., Шахпаронов M.И., Павлюков M.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10323

In response to the wide variety of external and internal signals, mammalian cells undergo apoptosis, programmed cell death. Dysregulation of apoptosis is involved in multiple human diseases, including cancer, autoimmunity, and ischemic injuries. Two types of apoptosis have been described: the caspase-dependent one, leading to digestion of cellular proteins, and caspase-independent apoptosis, resulting in DNA fragmentation. The latter type of apoptosis is executed by AIF protein and is believed to have appeared first during evolution. The key step in the caspase-independent apoptosis program is the dissociation of AIF from the outer mitochondrial membrane (OMM). However, the molecular mechanism of interaction between AIF and OMM remains poorly understood. In this study, we demonstrated that AIF can bind to OMM via mortalin protein. We confirmed interaction between AIF and mortalin both in vitro and in vivo and mapped the amino acid sequences that are important for the binding of these proteins. Next, we showed that apoptosis induction by chemotherapy leads to downregulation of AIF-mortalin interaction and dissociation of AIF from the OMM. Finally, a bioinformatic analysis demonstrated that a high level of mortalin expression correlates with a worse survival prognosis for glioma patients. Altogether, our data revealed that mortalin plays an important role in the regulation of the caspase-independent apoptotic pathway and allowed us to speculate that inhibition of AIF-mortalin interaction may induce a dissociation of AIF from the OMM and subsequent apoptosis of cancer cells.

В ответ на неблагоприятные воздействия клетки многоклеточных организмов могут подвергаться запрограммированной гибели - апоптозу. Нарушения этого процесса приводят к развитию различных заболеваний человека. На сегодняшний день известно два типа апоптоза - каспаз-зависимый, при котором происходит расщепление клеточных белков, и каспаз-независимый, обусловленный разрывами молекул ДНК. Главную роль в апоптозе второго типа, по-видимому, более консервативном и эволюционно древнем, играет белок AIF. Ключевым этапом каспаз-независимого апоптоза является диссоциация AIF от наружной митохондриальной мембраны (НММ), однако механизм регуляции взаимодействия AIF с НММ до сих пор не установлен. В данной работе мы впервые показали, что AIF может закрепляться на НММ благодаря взаимодействию с белком Морталином. Нами подтверждено связывание этих белков in vitro и in vivo, а также картированы участки аминокислотной последовательности, необходимые для этого взаимодействия. Показано, что индукция апоптоза противоопухолевыми препаратами приводит к распаду комплекса AIF-Морталин и диссоциации AIF от НММ. Наконец, с использованием биоинформатического анализа установлено, что повышенная экспрессия Морталина в клетках глиобластомы коррелирует с плохим клиническим прогнозом. Все эти данные указывают на важную роль Морталина в регуляции каспаз-независимого апоптоза и позволяют предположить, что ингибирование взаимодействия AIF-Морталин приведет к диссоциации AIF от НММ и последующей гибели опухолевых клеток.

AIFcaspase independent apoptosisgliomaheat-shock proteinsAIFкаспаз-независимый апоптозглиобластомабелки теплового шокаThis work was supported by the RFBR grants No. 16-34-60136, 17-29-06056, and 18-29-01027.Работа поддержана грантами РФФИ № 16-34-60136, 17-29-06056 и 18-29-01027.[1] Reed J.C. // J Clin Oncol. 1999, V.17, P.2941-2953[2] Kühtreiber W.M., Hayashi T., Dale E.A., Faustman D.L. // J. Mol. Endocrinol. 2003, V.31, P.373-399[3] Cao G., Xing J., Xiao X., Liou A.K., Gao Y., Yin X.M., Clark R.S., Graham S.H., Chen J. // J. Neurosci. 2007, V.27, P.9278-9293[4] Liu T., Biddle D., Hanks A.N., Brouha B., Yan H., Lee R.M., Leachman S.A., Grossman D. // J. Invest. Dermatol. 2006, V.126, P.2247-2256[5] Mahmud H., Dälken B., Wels W.S. // Mol. Cancer Ther. 2009, V.8, P.1526-1535[6] Galluzzi L., Joza N., Tasdemir E., Maiuri M.C., Hengartner M., Abrams J.M., Tavernarakis N., Penninger J., Madeo F., Kroemer G. // Cell Death Differ. 2008, V.15, P.1113-1123[7] Choudhury S., Bae S., Ke Q., Lee J.Y., Kim J., Kang P.M. // Basic Res. Cardiol. 2011, V.106, P.397-407[8] Wang Y., Kim N.S., Haince J.F., Kang H.C., David K.K., Andrabi S.A., Poirier G.G., Dawson V.L., Dawson T.M. // Sci. Signal. 2011, V.4, №167, P.ra20[9] Cho B.B., Toledo-Pereyra L.H. // J. Invest. Surg. 2008, V.21, P.141-147[10] Norberg E., Orrenius S., Zhivotovsky B. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, V.396, P.95-100[11] Lorenzo H.K., Susin S.A., Penninger J., Kroemer G. // Cell Death Differ. 1999, V.6, P.516-524[12] Brown D., Yu B.D., Joza N., Bénit P., Meneses J., Firpo M., Rustin P., Penninger J.M., Martin G.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, V.103, P.9918-9923[13] Baritaud M., Boujrad H., Lorenzo H.K., Krantic S., Susin S.A. // Cell Cycle. 2010, V.9, P.3166-3173[14] Arnoult D., Parone P., Martinou J.C., Antonsson B., Estaquier J., Ameisen J.C. // J. Cell. Biol. 2002, V.159, P.923-929[15] Yu S.W., Wang H., Poitras M.F., Coombs C., Bowers W.J., Federoff H.J., Poirier G.G., Dawson T.M., Dawson V.L. // Science. 2002, V.297, P.259-263[16] Yu S.W., Wang H., Dawson T.M., Dawson V.L. // Neurobiol. Dis. 2003, V.14, P.303-317[17] Parsons D.F., Williams G.R., Chance B. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1966, V.137, P.643-666[18] Wilkinson J.C., Wilkinson A.S., Galbán S., Csomos R.A., Duckett C.S. // Mol. Cell. Biol. 2008, V.28, P.237-247[19] Pavlyukov M.S., Antipova N.V., Balashova M.V., Vinogradova T.V., Kopantzev E.P., Shakhparonov M.I. // J. Biol. Chem. 2011, V.286, P.23296-23307[20] Yu S.W., Wang Y., Frydenlund D.S., Ottersen O.P., Dawson V.L., Dawson T.M. // ASN Neuro. 2009, V.1(5), e00021[21] Mylonis I., Kourti M., Samiotaki M., Panayotou G., Simos G. // J. Cell. Sci. 2017, V.130, P.466-479[22] Londono C., Osorio C., Gama V., Alzate O. // Biomolecules. 2012, V.2, P.1431-64[23] Maszczak-Seneczko D., Sosicka P., Olczak T., Olczak M. // Methods Mol. Biol. 2016, V.1496, P.133-143[24] Gurbuxani S., Schmitt E., Cande C., Parcellier A., Hammann A., Daugas E., Kouranti I., Spahr C., Pance A., Kroemer G. // Oncogene. 2003, V.22, P.6669-6678