Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1031810.32607/20758251-2018-10-4-79-86ForumФорумResearch ArticleVariants of Mitochondrial Genome and Risk of Multiple Sclerosis Development in RussiansВарианты митохондриального генома и риск развития рассеянного склероза у русскихKozinM. S.КозинM. С.
Russian Federation
kozinmax1992@gmail.comKulakovaO. G.КулаковаO. Г.
Russian Federation
kozinmax1992@gmail.comKiselevI. S.КиселёвИ. С.
Russian Federation
kozinmax1992@gmail.comBalanovskyO. P.БалановскийO. П.
Russian Federation
kozinmax1992@gmail.comBoykoA. N.БойкоA. Н.
Russian Federation
kozinmax1992@gmail.comFavorovaO. O.ФавороваO. O.
Russian Federation
kozinmax1992@gmail.comPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РФNational Medical Research Center of CardiologyНациональный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава РФBiobank of north EurasiaБиобанк Северной Евразии15122018104VOL 10, NO4 (2018)ТОМ 10, №4 (2018)798617012020Copyright ©; 2018, Kozin M.S., Kulakova O.G., Kiselev I.S., Balanovsky O.P., Boyko A.N., Favorova O.O.Copyright ©; 2018, Козин M.С., Кулакова O.Г., Киселёв И.С., Балановский O.П., Бойко A.Н., Фаворова O.O.2018Kozin M.S., Kulakova O.G., Kiselev I.S., Balanovsky O.P., Boyko A.N., Favorova O.O.Козин M.С., Кулакова O.Г., Киселёв И.С., Балановский O.П., Бойко A.Н., Фаворова O.O.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10318

For the first time in the history of ethnic Russians, an association analysis the development of multiple sclerosis (MS) was performed for the mitochondrial haplogroups H, J, K, and U, as well as for the individual mitochondrial DNA (mtDNA) polymorphisms discriminating these haplogroups (m.1719G > A, m. 7028C > T, m.9055G > A, m.10398A > G, m.12308A > G). A total of 283 unrelated patients with the relapsing-remitting form of MS and 290 healthy controls were enrolled in the study. Association of haplogroup J with MS was observed (P = 0.0055, OR = 2.00 [95% CI 1.21-3.41]). After gender stratification, the association remained significant in women (P = 0.0083, OR = 2.20 [95% CI 1.19-4.03]). A multilocus analysis of the association between combinations of mtDNA haplogroups with variants of 38 nuclear immune-related genes and MS risk was carried out. MS-associated biallelic combinations of haplogroup J with the alleles CCL5 rs2107538*A, PVT1 rs2114358*G, TNFSF14 rs1077667*C, and IL4 rs2243250*C, which were not associated with MS individually, were identified. For the combination of haplogroup J and the CCL5*A allele (P = 0.00043, OR = 5.47 [95% CI 1.85-16.15]), a epistatic (synergistic) interaction between the components was established using two statistical criteria: the PFLINT value in the Fisher-like interaction numeric test and the synergy factor, SF (PFLINT = 0.025, SF = 4.32 [95% CI 1.20-15.60]). The combination of haplogroup J and the PVT1*G allele is characterized by PFLINT = 0.084; SF = 3.05 [95% CI 1.00-9.31] and can also be epistatic. Thus, interaction between nuclear and mitochondrial genome components in the risk of developing MS was demonstrated for the first time.

Впервые у этнических русских проведен анализ ассоциации с развитием рассеянного склероза (РС) гаплогрупп H, J, K и U митохондриального генома, а также отдельных полиморфных вариантов генов митохондриальной ДНК (мтДНК), дискриминирующих эти гаплогруппы (m.1719G > A, m.7028C > T, m.9055G > A, m.10398A > G, m.12308A > G). Исследуемая выборка включала 283 неродственных больных ремиттирующей формой РС и 290 здоровых доноров. Наблюдали ассоциацию гаплогруппы J c РС (P = 0.0055; ОШ = 2.00 [95% ДИ 1.21-3.41]). При гендерной стратификации значимая ассоциация сохранялась у женщин (P = 0.0083; ОШ = 2.20 [95% ДИ 1.19-4.03]). Проведен мультилокусный анализ ассоциации с РС сочетаний гаплогрупп мтДНК и вариантов 38 ядерных генов, вовлеченных в функционирование иммунной системы. Выявлены ассоциированные с РС биаллельные сочетания гаплогруппы J с аллелями CCL5 rs2107538*A, PVT1 rs2114358*G, TNFSF14 rs1077667*C и IL4 rs2243250*C, поодиночке не ассоциированными значимо с РС. Для сочетания гаплогруппы J и аллеля CCL5*A (P = 0.00043; ОШ = 5.47 [95% ДИ 1.85-16.15]) при помощи двух статистических критериев (значение PFLINT в точном трехфакторном тесте, подобном точному критерию Фишера, и фактор синергии, SF) установлен эпистатический (синергический) характер взаимодействия компонентов (PFLINT = 0.025; SF = 4.32 [95% ДИ 1.20-15.60]). Сочетание гаплогруппы J с аллелем PVT1*G характеризуется PFLINT = 0.084; SF = 3.05 [95% ДИ 1.00-9.31] и также может быть эпистатическим. Таким образом, впервые показано взаимодействие компонентов ядерного и митохондриального геномов при формировании риска развития РС.

multiple sclerosismitochondrial genomenuclear genomegenetic polymorphismmultilocus analysisгенетический полиморфизммитохондриальный геноммультилокусный анализрассеянный склерозядерный геномThis work was supported by the Russian Foundation for Basic Research (Grant No. 17-04-01293).Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 17-04-01293).[1] Karussis D. // J. Autoimmun. 2014, V.48-49, P.134-142[2] Oksenberg J.R. // Expert Rev. Neurother. 2013, V.13, №12, P.11-19[3] Baranzini S.E., Oksenberg J.R. // Trends Genet. 2017, V.33, №12, P.960-970[4] Patsopoulos N.A., Baranzini S.E., Santaniello A., Shoostari P., Cotsapas C., Wong G., Beecham A.H., James T., Replogle J., Vlachos I. // bioRxiv url https://doi.org/10.1101/143933[5] Campbell G., Mahad D.J. // FEBS Lett. 2018, V.592, №7, P.1113-1121[6] Pakendorf B., Stoneking M. // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2005, V.6, №1, P.165-183[7] Kozin M.S., Kulakova O.G., Favorova O.O. // Biochemistry. 2018, V.83, №7, P.1002-1021[8] // url www.mitomap.org[9] Balanovsky O.P. // Variability of the gene pool in space and time: synthesis of the data of the genogeography of mitochondrial DNA and Y-chromosome [in Russian]. M.: «Research Centre of Medical Genetics» RAMS, 2012. 2012[10] Terrazzino S., Deantonio L., Cargnin S., Donis L., Pisani C., Masini L., Gambaro G., Canonico P.L., Genazzani A.A., Krengli M. // Clin. Oncol. 2016, V.28, №6, P.365-372[11] Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L. // Ann. Neurol. 2011, V.69, №2, P.292-302[12] // url http://apsampler.sourceforge.net[13] Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani G., Ochs M.F. // Genetics. 2005, V.171, №4, P.2113-2121[14] Barsova R.M., Lvovs D., Titov B.V., Matveeva N.A., Shakhnovich R.M., Sukhinina T.S., Kukava N.G., Ruda M.Y., Karamova I.M., Nasibullin T.R. // PLoS One. 2015, V.10, №12, P.1-16[15] White D.R., Pesner R., Reitz K.P. // Cross-Cultural Res. 1983, V.18, №2, P.103-122[16] Cortina-Borja M., Smith A.D., Combarros O., Lehmann D.J. // BMC Res. Notes. 2009, V.2, P.1-7[17] Bashinskaya V.V., Kulakova O.G., Kiselev I.S., Baulina N.M., Favorov A.V., Boyko A.N., Tsareva E.Y., Favorova O.O. // J. Neuroimmunol. 2015, V.282, P.85-91[18] Bashinskaya V.V., Kulakova O.G., Boyko A.N., Favorov A.V., Favorova O.O. // Hum. Genet. 2015, V.134, №11-12, P.1143-1162[19] Zuvich R.L., Bush W.S., McCauley J.L., Beecham A.H., De Jager P.L., Ivinson A.J., Compston A., Hafler D.A., Hauser S.L., Sawcer S.J. // Human Molecular Genetics 2011, V.20, №17, P.3517-3524[20] Cénit M.D., Blanco-Kelly F., de las Heras V., Bartolomé M., de la Concha E.G., Urcelay E., Arroyo R., Martínez A. // Mult. Scler. 2009, V.15, №8, P.913-917[21] Gusev E.I., Zavalishin I.A., Boiko A.N. // Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases [in Russian]. M.: Miklosh, 2004. 540c. 2004[22] Kaminsky Z., Wang S.C., Petronis A. // Ann. Med. 2006, V.38, №8, P.530-544[23] Yu X., Koczan D., Sulonen A.M., Akkad D.A., Kroner A., Comabella M., Costa G., Corongiu D., Goertsches R., Camina-Tato M. // PLoS One. 2008, V.3, №2, P.1-7[24] Vyshkina T., Sylvester A., Sadiq S., Bonilla E., Canter J.A., Perl A., Kalman B., Avenue I. // Clin. Immunol. 2009, V.129, №1, P.31-35[25] Tranah G.J., Santaniello A., Caillier S.J., Alfonso S.D., Hauser S.L., Oksenberg J.R. // Neurology. 2015, P.325-330[26] Mihailova S.M., Ivanova M.I., Quin L.M., Naumova E.J. // Eur. J. Neurol. 2007, V.14, №1, P.44-47[27] Otaegui D., Sáenz A., Martínez-Zabaleta M., Villoslada P., Fernández-Manchola I., Álvarez de Arcaya A., Emparanza J.I., López de Munain A. // Mult. Scler. 2004, V.10, №5, P.532-535[28] Kalman B., Li S., Chatterjee D., O’Connor J., Voehl M.R., Brown M.D., Alder H. // Acta Neurol. Scand. 1999, V.99, №1, P.16-25[29] Houshmand M., Sanati M.H., Babrzadeh F., Ardalan A., Teimori M., Vakilian M., Akuchekian M., Farhud D., Lotfi J. // Mult. Scler. 2005, V.11, №6, P.728-730[30] Hassani-Kumleh H., Houshmand M., Panahi M.S.S., Riazi G.H., Sanati M.H., Gharagozli K., Ghabaee M. // Cell. Mol. Neurobiol. 2006, V.26, №2, P.119-125[31] Bellizzi. D., D’Aquila. P., Giordano M., Passarino A.M. G. // Epigenomics. 2012, V.4, №1, P.17-27[32] Suissa S., Wang Z., Poole J., Wittkopp S., Feder J., Shutt T.E., Wallace D.C., Shadel G.S., Mishmar D. // PLoS Genet. 2009, V.5, №5, e1000474[33] Kiryu-Seo S., Ohno N., Kidd G.J., Komuro H., Trapp B.D. // J. Neurosci. 2010, V.30, №19, P.6658-6666[34] Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V. // Acta Naturae. 2012, V.4, №3, P.62-75[35] Tomioka R., Matsui M. // Intern. Med. 2014, V.53, №5, P.361-365[36] Gade-Andavolu R., Comings D.E., MacMurray J., Vuthoori R.K., Tourtellotte W.W., Nagra R.M., Cone L.A. // Mult. Scler. 2004, V.10, №5, P.536-539[37] Beecham A.H., Patsopoulos N.A., Xifara D.K., Davis M.F., Kemppinen A., Cotsapas C., Shah T.S., Spencer C., Booth D., Goris A., Oturai A. // Nat. Genet. 2013, V.45, №11, P.1353-1360[38] Akkad D.A., Arning L., Ibrahim S.M., Epplen J.T. // Genes Immun. 2007, V.8, №8, P.703-706[39] Zhang Z., Wang L., Sun X., Zhang L., Lu L. // J. Neurol. Sci. 2016, V.363, P.107-113[40] Colombo T., Farina L., Macino G., Paci P. // Biomed Res. Int. 2015, V.2015, P.17-21[41] Huppi K., Pitt J.J., Wahlberg B.M., Caplen N.J. // Front. Genet. 2012, V.3, №April, P.1-11[42] Martin-Guerrero I., Gutierrez-Camino A., Lopez-Lopez E., Bilbao-Aldaiturriaga N., Pombar-Gomez M., Ardanaz M., Garcia-Orad A. // PLoS One. 2015, V.10, №3, P.2-13[43] Pittaluga A. // Front. Immunol. 2017, V.8, №September, P.1-13[44] Miller K.E., Hoffman E.M., Sutharshan M., Schechter R. // Pharmacol Ther. 2011, V.130, №3, P.283-309[45] Werner P., Pitt D., Raine C.S. // Ann. Neurol. 2001, V.50, №2, P.169-180[46] Kostic M., Zivkovic N., Stojanovic I. // Rev. Neurosci. 2013, V.24, №1, P.71-88