Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1031710.32607/20758251-2018-10-3-23-29ReviewsОбзорыResearch ArticleHigh-Throughput Screening of Biodiversity for Antibiotic DiscoveryВысокопроизводительный скрининг природного биоразнообразия с целью поиска новых антибиотиковTerekhovS. S.ТереховС. С.
Russian Federation
sterekhoff@mail.ruOstermanI. A.ОстерманИ. A.
Russian Federation
sterekhoff@mail.ruSmirnovI. V.СмирновИ. В.
Russian Federation
sterekhoff@mail.ruShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesИнститут биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАНLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваSkolkovo Institute of Science and TechnologyСколковский институт науки и технологийNational Research University “Higher School of Economics”Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»15092018103VOL 10, NO3 (2018)ТОМ 10, №3 (2018)232917012020Copyright ©; 2018, Terekhov S.S., Osterman I.A., Smirnov I.V.Copyright ©; 2018, Терехов С.С., Остерман И.A., Смирнов И.В.2018Terekhov S.S., Osterman I.A., Smirnov I.V.Терехов С.С., Остерман И.A., Смирнов И.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10317

The increasing number of infections caused by antibiotic-resistant strains of pathogens challenges modern technologies of drug discovery. Combinatorial chemistry approaches are based on chemical libraries. They enable the creation of high-affinity low-molecular-weight ligands of the therapeutically significant molecular targets of human cells, thus opening an avenue toward a directed design of highly effective therapeutic agents. Nevertheless, these approaches face insurmountable difficulties in antibiotic discovery. Natural compounds that have evolved for such important characteristics as broad specificity and efficiency are a good alternative to chemical libraries. However, unrestricted use of natural antibiotics and their analogues leads to avalanche-like spread of resistance among bacteria. The search for new natural antibiotics, in its turn, is extremely complicated nowadays by the problem of antibiotic rediscovery. This calls for the application of alternative high-throughput platforms for antibiotic activity screening, cultivation of “unculturable” microorganisms, exploration of novel antibiotic biosynthetic gene clusters, as well as their activation and heterologous expression. Microfluidic technologies for the screening of antibiotic activity at the level of single cells are, therefore, of great interest, since they enable the use of a single platform to combine the technology of ultrahigh-throughput screening, next-generation sequencing, and genome mining, thus opening up unique opportunities for antibiotic discovery.

Рост числа случаев инфицирования антибиотикорезистентными штаммами патогенов бросает вызов современным технологиям поиска новых лекарственных препаратов. Подходы комбинаторной химии, основанные на использовании химических библиотек и направленные на создание высокоаффинных низкомолекулярных лигандов терапевтически значимых молекулярных мишеней клеток человека, успешно зарекомендовали себя в области направленного создания высокоэффективных терапевтических агентов. В то же время эти подходы зачастую сталкиваются с непреодолимыми трудностями при создании новых антибиотиков. Природные соединения, отобранные в результате эволюции по таким важным характеристикам, как широкая специфичность и эффективность, представляют собой хорошую альтернативу химическим библиотекам. Вместе с тем, неограниченное использование природных антибиотиков и их аналогов приводит к лавинообразному распространению генов устойчивости среди бактерий. Обнаружение новых природных антибиотиков, в свою очередь, чрезвычайно затрудняет проблема «переоткрытия антибиотиков», что ставит задачу поиска альтернативных высокопроизводительных платформ скрининга антибиотической активности, культивирования «некультивируемых» микроорганизмов, а также поиска новых кластеров биосинтеза антибиотиков, их активации и гетерологической экспрессии. Высокий интерес представляют микрофлюидные технологии скрининга антибиотической активности на уровне единичных клеток, которые позволяют объединить в рамках одной платформы технологии ультравысокопроизводительного скрининга, широкомасштабного секвенирования и геномного майнинга, открывая уникальные возможности для обнаружения новых антибиотиков.

high-throughput screeningantibiotic discoveryantibiotic resistancemicrofluidicsантибиотикорезистентностьвысокопроизводительный скринингмикрофлюидикаоткрытие антибиотиковThis work was supported by the Russian Science Foundation, grant No. 14-50-00131.Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 14-50-00131.[1] Lewis K. // Nat. Rev. Drug Discov. 2013, V.12, №5, P.371-387[2] Lewis K. // Nature 2012, V.485, №7399, P.439-440[3] Schatz A., Bugle E., Waksman S.A. // Exp. Biol. Medicine. 1944, V.55, №1, P.66-69[4] Reller L.B., Weinstein M., Jorgensen J.H., Ferraro M.J. // Clin. Infectious Dis. 2009, V.49, №11, P.1749-1755[5] Kelsic E.D., Zhao J., Vetsigian K., Kishony R. // Nature 2015, V.521, №7553, P.516-519[6] Wright G.D. // Nat. Rev. Microbiol. 2007, V.5, №3, P.175-186[7] Perry J.A., Westman E.L., Wright G.D. // Curr. Opin. Microbiol. 2014, V.21, P.45-50[8] Kommineni S., Bretl D.J., Lam V., Chakraborty R., Hayward M., Simpson P., Cao Y., Bousounis P., Kristich C.J., Salzman N.H. // Nature 2015, V.526, №7575, P.719-722[9] Forsberg K.J., Reyes A., Wang B., Selleck E.M., Sommer M.O.A., Dantas G. // Science. 2012, V.337, №6098, P.1107-1111[10] Finley R.L., Collignon P., Larsson D.G.J., McEwen S.A., Li X.-Z., Gaze W.H., Reid-Smith R., Timinouni M., Graham D.W., Topp E. // Clin. Infectious Dis. 2013, V.57, №5, P.704-710[11] Forsberg K.J., Patel S., Gibson M.K., Lauber C.L., Knight R., Fierer N., Dantas G. // Nature 2014, V.509, №7502, P.612-616[12] D’Costa V.M., King C.E., Kalan L., Morar M., Sung W.W.L., Schwarz C., Froese D., Zazula G., Calmels F., Debruyne R. // Nature 2011, V.477, №7365, P.457-461[13] Brown E.D., Wright G.D. // Nature 2016, V.529, №7586, P.336-343[14] Andersson D.I., Hughes D. // FEMS Microbiol. Rev. 2011, V.35, №5, P.901-911[15] Cox G., Wright G.D. // Internat. J. Med. Microbiol. 2013, V.303, №6-7, P.287-292[16] Fajardo A., Martínez-Martín N., Mercadillo M., Galán J.C., Ghysels B., Matthijs S., Cornelis P., Wiehlmann L., Tümmler B., Baquero F. // PLoS One. 2008, V.3, №2, e1619[17] Davies J., Davies D. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2010, V.74, №3, P.417-433[18] Payne D.J., Gwynn M.N., Holmes D.J., Pompliano D.L. // Nat. Rev. Drug Discov. 2007, V.6, №1, P.29-40[19] Silver L.L. // Clin. Microbiol. Rev. 2011, V.24, №1, P.71-109[20] Tommasi R., Brown D.G., Walkup G.K., Manchester J.I., Miller A.A. // Nat. Rev. Drug Discov. 2015, V.14, №8, P.529-542[21] Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. // Advanced Drug Delivery Rev. 1997, V.23, №1, P.3-25[22] O’Shea R., Moser H.E. // J. Med. Chem. 2008, V.51, №10, P.2871-2878[23] Harvey A.L., Edrada-Ebel R., Quinn R.J. // Nat. Rev. Drug Discov. 2015, V.14, №2, P.111-129[24] Peterson E.J.R., Ma S., Sherman D.R., Baliga N.S. // Nat. Microbiol. 2016, V.1, P.16078[25] Taylor P.L., Rossi L., De Pascale G., Wright G.D. // ACS Chem. Biol. 2012, V.7, №9, P.1547-1555[26] Roemer T., Boone C. // Nat. Chem. Biol. 2013, V.9, №4, P.222-231[27] Zlitni S., Ferruccio L.F., Brown E.D. // Nat. Chem. Biol. 2013, V.9, №12, P.796-804[28] Starkey M., Lepine F., Maura D., Bandyopadhaya A., Lesic B., He J., Kitao T., Righi V., Milot S., Tzika A. // PLoS Pathog. 2014, V.10, №8, e1004321[29] Koul A., Vranckx L., Dhar N., Göhlmann H.W.H., Özdemir E., Neefs J.M., Schulz M., Lu P., Mørtz E., McKinney J.D. // Nat. Commun. 2014, V.5, P.3369[30] Sukuru S.C.K., Jenkins J.L., Beckwith R.E.J., Scheiber J., Bender A., Mikhailov D., Davies J.W., Glick M. // J. Biomol. Screening. 2009, V.14, №6, P.690-699[31] Glassbrook N., Beecher C., Ryals J. // Nat. Biotech. 2000, V.18, №11, P.1142-1143[32] Jewett M.C., Hofmann G., Nielsen J. // Curr. Opin. Biotechnol. 2006, V.17, №2, P.191-197[33] Kersten R.D., Yang Y.-L., Xu Y., Cimermancic P., Nam S.- J., Fenical W., Fischbach M.A., Moore B.S., Dorrestein P.C. // Nat. Chem. Biol. 2011, V.7, №11, P.794-802[34] Ibrahim A., Yang L., Johnston C., Liu X., Ma B., Magarvey N.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012, V.109, №47, P.19196-19201[35] Kjer J., Debbab A., Aly A.H., Proksch P. // Nat. Protocols. 2010, V.5, №3, P.479-490[36] Moloney M.G. // Trends Pharmacol. Sci. 2016, V.37, №8, P.689-701[37] Wong W.R., Oliver A.G., Linington R.G. // Chem. Biol. 2012, V.19, №11, P.1483-1495[38] Wang J., Soisson S.M., Young K., Shoop W., Kodali S., Galgoci A., Painter R., Parthasarathy G., Tang Y.S., Cummings R. // Nature 2006, V.441, №7091, P.358-361[39] Bentley S.D., Chater K.F., Cerdeno-Tarraga A.M., Challis G.L., Thomson N.R., James K.D., Harris D.E., Quail M.A., Kieser H., Harper D. // Nature 2002, V.417, №6885, P.141-147[40] Peter J., Rutledge G.L.C. // Nat. Rev. Microbiol. 2015, V.13, №8, P.509-523[41] Marnix H., Medema M.A.F. // Nat. Chem. Biol. 2015, V.11, №9, P.639-648[42] Metelev M., Osterman I.A., Ghilarov D., Khabibullina N.F., Yakimov A., Shabalin K., Utkina I., Travin D.Y., Komarova E.S., Serebryakova M. // Nat. Chem. Biol. 2017, V.13, P.1129[43] Zazopoulos E., Huang K., Staffa A., Liu W., Bachmann B. O., Nonaka K., Ahlert J., Thorson J.S., Shen B., Farnet C.M. // Nat. Biotech. 2003, V.21, №2, P.187-190[44] Ohnishi Y., Kameyama S., Onaka H., Horinouchi S. // Mol. Microbiol. 1999, V.34, №1, P.102-111[45] Ikeda H., Ishikawa J., Hanamoto A., Shinose M., Kikuchi H., Shiba T., Sakaki Y., Hattori M., Omura S. // Nat. Biotech. 2003, V.21, №5, P.526-531[46] Komatsu M., Uchiyama T., Ōmura S., Cane D.E., Ikeda H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, V.107, №6, P.2646-2651[47] Ling L.L., Schneider T., Peoples A.J., Spoering A.L., Engels I., Conlon B.P., Mueller A., Schaberle T.F., Hughes D.E., Epstein S. // Nature 2015, V.517, №7535, P.455-459[48] Wilson M.C., Mori T., Ruckert C., Uria A.R., Helf M.J., Takada K., Gernert C., Steffens U.A.E., Heycke N., Schmitt S. // Nature 2014, V.506, №7486, P.58-62[49] Brotz-Oesterhelt H., Beyer D., Kroll H.P., Endermann R., Ladel C., Schroeder W., Hinzen B., Raddatz S., Paulsen H., Henninger K. // Nat. Med. 2005, V.11, №10, P.1082-1087[50] Conlon B.P., Nakayasu E.S., Fleck L.E., LaFleur M.D., Isabella V.M., Coleman K., Leonard S.N., Smith R.D., Adkins J.N., Lewis K. // Nature 2013, V.503, №7476, P.365-370[51] Thaker M.N., Wang W., Spanogiannopoulos P., Waglechner N., King A.M., Medina R., Wright G.D. // Nat. Biotech. 2013, V.31, №10, P.922-927[52] Lehar S.M., Pillow T., Xu M., Staben L., Kajihara K.K., Vandlen R., DePalatis L., Raab H., Hazenbos W.L., Hiroshi Morisaki J. // Nature 2015, V.527, №7578, P.323-328[53] Han S., Zaniewski R.P., Marr E.S., Lacey B.M., Tomaras A.P., Evdokimov A., Miller J.R., Shanmugasundaram V. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, V.107, №51, P.22002-22007[54] Pethe K., Bifani P., Jang J., Kang S., Park S., Ahn S., Jiricek J., Jung J., Jeon H.K., Cechetto J. // Nat. Med. 2013, V.19, №9, P.1157-1160[55] Ewbank J.J., Zugasti O. // Disease Models Mechanisms. 2011, V.4, №3, P.300-304[56] Veneman W.J., Stockhammer O.W., de Boer L., Zaat S.A.J., Meijer A.H., Spaink H.P. // BMC Genomics. 2013, V.14, №1, P.1-15[57] Michels K., Heinke R., Schone P., Kuipers O.P., Arnold N., Wessjohann L.A. // J. Antibiot. 2015, V.68, №12, P.734-740[58] Osterman I.A., Komarova E.S., Shiryaev D.I., Korniltsev I.A., Khven I.M., Lukyanov D.A., Tashlitsky V.N., Serebryakova M.V., Efremenkova O.V., Ivanenkov Y.A. // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2016, V.60, №12, P.7481-7489[59] FengTing Lv., LiBing Liu., Shu Wang. // Sci. China Chem. 2014, V.57, №12, P.1696-1702[60] Baltz R.H. // SIM News. 2005, V.55, P.186-196[61] Zipperer A., Konnerth M.C., Laux C., Berscheid A., Janek D., Weidenmaier C., Burian M., Schilling N.A., Slavetinsky C., Marschal M. // Nature 2016, V.535, №7613, P.511-516[62] Liu X., Painter R.E., Enesa K., Holmes D., Whyte G., Garlisi C.G., Monsma F.J., Rehak M., Craig F.F., Smith C.A. // Lab on a Chip. 2016, V.16, №9, P.1636-1643[63] Scanlon T.C., Dostal S.M., Griswold K.E. // Biotechnol. Bioengin. 2014, V.111, №2, P.232-243[65] Terekhov S.S., Smirnov I.V., Stepanova A.V., Bobik T.V., Mokrushina Y.A., Ponomarenko N.A., Belogurov A.A., Rubtsova M.P., Kartseva O.V., Gomzikova M.O. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017, V.114, №10, P.2550-2555[65] Terekhov S.S., Smirnov I.V., Malakhova M.V., Samoilov A.E., Manolov A.I., Nazarov A.S., Danilov D.V., Dubiley S.A., Osterman I.A. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018. in press. 2018