The adenoviral E1A protein induces cell proliferation, transformation, and tumor formation in rodents, on the one hand. On the other hand, E1A expression increases cell sensitivity to a number of cytotoxic agents. Therefore, E1A is a candidate for use as a component of combination therapy for malignant tumors. The highest augmentation in the cytotoxic effect was achieved by a combined use of E1A expression and histone deacetylases (HDAC) inhibitors. However, HDAC inhibitors do not induce apoptosis in cells transformed with E1A and cHa-ras oncogenes. In this study, it was shown that HDAC inhibitors reduce the expression of adenoviral E1A. However, under unregulated E1A overexpression, these cells undergo apoptosis in the presence of HDAC inhibitors. Treatment with a HDAC inhibitor, sodium butyrate (NaBut), was shown to activate the anti-apoptotic factor NF-kB in control cells. However, NaBut was unable to modulate the NF-kB activity in E1A overexpressed cells. Therefore, it is fair to postulate that cells transformed with E1A and cHa-ras oncogenes avoid the apoptosis induced by HDAC inhibitors thanks to a NaBut-dependent decrease in E1A expression.
Аденовирусный белок Е1А рассматривается в качестве потенциального средства комплексной терапии злокачественных опухолей. Наибольший цитотоксический эффект E1A в опухолевых клетках наблюдается при совместном применении с ингибиторами гистоновых деацетилаз (ИГД). Однако ранее мы установили, что ИГД не вызывают апоптотической гибели клеток, трансформированных E1A и активированным cHa-ras. В представленной работе показано, что в таких клетках ИГД подавляют транскрипцию с собственного промотора гена Е1А, что приводит к развитию клеток преимущественно по cHa-rasзависимому пути, который вызывает активацию антиапоптотических каскадов PI3K/Akt и NF-κB. Однако ИГД способны индуцировать апоптотическую гибель клеток E1A+Ras при условии высокой нерегулируемой экспрессии E1A с цитомегаловирусного промотора, активность которого не подавляется ИГД. Таким образом, для эффективного цитотоксического воздействия ИГД и Е1А на клетки опухоли оптимальной является экспрессия гена Е1А с промотора, независимого от ИГД.