Acta NaturaeActa NaturaeActa Naturae2075-8251Acta Naturae Ltd1030410.32607/20758251-2019-11-1-48-57Research ArticlesЭкспериментальные статьиResearch ArticleA Novel Dipeptide NGF Mimetic GK-2 Selectively Activating the PI3K/AKT Signaling Pathway Promotes the Survival of Pancreatic β-Cells in a Rat Model of DiabetesОригинальный дипептидный миметик NGF, селективно активирующий путь PI3K/Akt, повышает выживаемость панкреатических β-клеток на модели диабетаOstrovskayaR. U.ОстровскаяР. У.
Russian Federation
rita.ostrovskaya@gmail.comIvanovS. V.ИвановС. В.
Russian Federation
rita.ostrovskaya@gmail.comGudashevaT. A.ГудашеваT. A.
Russian Federation
rita.ostrovskaya@gmail.comSeredeninS. B.СереденинС. Б.
Russian Federation
rita.ostrovskaya@gmail.comV. V. Zakusov Research Institute of PharmacologyНИИ фармакологии им. В.В. Закусова15032019111VOL 11, NO1 (2019)ТОМ 11, №1 (2019)485717012020Copyright ©; 2019, Ostrovskaya R.U., Ivanov S.V., Gudasheva T.A., Seredenin S.B.Copyright ©; 2019, Островская Р.У., Иванов С.В., Гудашева T.A., Середенин С.Б.2019Ostrovskaya R.U., Ivanov S.V., Gudasheva T.A., Seredenin S.B.Островская Р.У., Иванов С.В., Гудашева T.A., Середенин С.Б.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://actanaturae.ru/2075-8251/article/view/10304

We investigated the cytoprotective effect of a novel low-molecular-weight NGF mimetic, GK-2 (hexamethylenediamide bis-N-monosuccinyl-L-glutamyl-L-lysine), on pancreatic β-cells. The neuroprotective effect of GK-2 had been previously shown to be associated with selective activation of the PI3K/Akt signaling pathway. In this study, rats with streptozotocin (STZ)-induced type 2 diabetes mellitus were used. Metformin was used as a reference drug. STZ was immunohistochemically demonstrated to reduce the number of β-cells and affect their morphological structure. Treatment of diabetic animals with GK-2 (at a dose of 0.5 mg/kg intraperitoneally or 5 mg/kg orally) or metformin (300 mg/kg orally) for 28 days reduced the damaging effect of STZ. The effect of GK-2 on manifestations of STZ-induced diabetes, such as hyperglycemia, weight loss, polyphagia, and polydipsia, was comparable to that of metformin, while the cytoprotective activity of GK-2 was slightly stronger than that of metformin. A strong positive correlation between morphometric parameters and the blood glucose level was revealed. The GK-2 cytoprotective effect on β-cells is supposed to manifest through the PI3K/Akt signaling pathway.

Изучено цитопротективное действие миметика NGF - соединения ГК-2 (гексаметилендиамид бис(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина)) - на β-клетки поджелудочной железы. Нейропротективное действие ГК-2 и его связь с активацией пути PI3K/Akt были выявлены ранее. На крысах с индуцирован ным стрептозотоцином диабетом типа 2 (стрептозотоциновая модель диабета (СТЗ)) иммуногистохими ческим методом показано, что СТЗ вызывает снижение числа β-клеток и нарушение их морфологической структуры. Введение животным с СТЗ в течение 28 дней ГК-2 в дозе 0.5 мг/кг внутрибрюшинно или 5 мг/кг перорально, а также препарата сравнения метформина в дозе 300 мг/кг перорально уменьшало поврежда ющее действие СТЗ. Эффекты ГК-2 и метформина на такие функциональные проявления СТЗ, как гипер гликемия, потеря массы тела, полифагия, полидипсия, оказались сопоставимыми, а по цитопротективной активности ГК-2 несколько превосходил метформин. Выявлена выраженная корреляция между морфоме трическими показателями и уровнем глюкозы в крови. Предполагается, что цитопротективное действие ГК-2 на β-клетки осуществляется через путь PI3K/Akt.

diabetesGK-2metforminNGFneurotrophinsPI3K/Akt pathwayдиабетГК-2метформинNGFнейротрофиныпуть PI3K/AktThe work was performed as part of state assignment for 2019–2021, No. 0521-2019-0003, “Search for pharmacological methods for the selective activation of transduction pathways of the tyrosine kinase neurotrophin receptor signal as the basis for the creation of drugs free of side effects of native neurotrophins”.Работа выполнена в рамках госзадания на 2019–2021 гг. тема № 0521-2019-0003 «Изыскание фармакологических способов избирательной активации путей трансдукции сигнала тирозинкиназных нейротрофиновых рецепторов как основы для создания лекарственных средств, свободных от побочных эффектов нативных нейротрофинов».[1] Baekkeskov S., Aanstoot H., Christgau S., Reetz A., Solimen M., Cascalho M., Folli F., Richter-Olesen H., Camilli P. // Nature 1990, V.347, P.151-157[2] Noble E.E., Billington C.J., Kotz C.M., Wang C. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011, V.300, №5, P.1053-1069[3] Otter S., Lammert E. // Trends Endocrinol. Metab. 2016, V.27, №3, P.177-188[4] Woodgett J.R. // Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2003, V.3, №4, P.281-290[5] Heinis M., Simon M.T., Ilc K., Mazure N.M., Pouysségur J., Scharfmann R., Duvillié B. // Diabetes. 2010, V.59, №3, P.662-669[6] Cheng K., Ho K., Stokes R., Scott C., Scott C., Lau S.M., Hawthorne W.J., O’Connell P.J., Loudovaris T., Kay T.W. // J. Clin. Invest. 2010, V.120, №6, P.2171-2183[7] Polak M., Scharfmann R., Seilheimer B., Eisenbarth G., Dressler D., Verma I.M., Potter H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993, V.90, P.5781-5785[8] Cruz S.A., Tseng Y.C., Kaiya H., Hwang P.P. // Mol. Integr. Physiol. // Comp. Biochem. Physiol 2010, V.156, PtA, P.190-200[9] Bathina S., Das U.N. // Arch. Med. Sci. 2015, V.11, №6, P.1164-1178[10] Ribe E.M., Lovestone S. // J. Intern. Med. 2016, V.280, №5, P.430-442[11] Passaro A., Dalla Nora E., Morieri M.L., Soavi C., Sanz J.M., Zurlo A., Fellin R., Zuliani G. // J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. 2015, V.70, №3, P.294-302[12] Rosenbaum T., Vidaltamayo R., Sánchez-Soto M.C., Zentella A., Hiriart M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, V.23, №13, P.7784-7788[13] Rosenbaum T., Sanchez-Soto M.C., Hiriart M. // Diabetes. 2001, V.50, №8, P.1755-1762[14] Kanaka-Gantenbein C., Tazi A., Czernichow P., Scharfmann R. // Endocrinology. 1995, V.136, №2, P.761-769[15] Pierucci D., Cicconi S., Bonini P., Ferrelli F., Pastore D., Matteucci C., Marselli L., Marchetti P., Ris F., Halban P. // Diabetologia. 2001, V.44, P.1281-1295[16] Aloe L., Rocco M.L., Bianchi P., Manni L. // J. Transl. Med. 2012, V.10, P.239-252[17] Cirillo G., Colangelo A.M., Bianco M.R., Cavaliere C., Zaccaro L., Sarmientos P., Alberghina L., Papa M. // Biotechnol. Adv. 2012, V.30, №1, P.223-232[18] Gudasheva T.A., Antipova T.A., Seredenin S.B. // Dokl. Biochem. Biophys. 2010, V.434, P.262-265[19] Seredenin S.B., Gudasheva T.A. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im S.S. Korsakova. 2015, V.115, №6, P.63-70[20] Kaplan D.R., Miller F.D. // Curr. Opin. Neurobiol. 2000, V.10, №3, P.381-391[21] Antipova T.A., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. // Bull. Exp. Biol. Med. 2011, V.150, №5, P.607-609[22] Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Antipova T.A., Firsova Y.N., Konstantinopolsky M.A., Seredenin S.B. // J. Biomed. Sci. 2015, V.8, №22, P.106[23] Povarnina P.Y., Vorontsova O.N., Gudasheva T.A., Ostrovskaya R.U., Seredenin S.B. // Acta Naturae. 2013, V.5, №3, P.84-91[24] Seredenin S.B., Silachev D.N., Gudasheva T.A., Pirogov Y.A., Isaev N.K. // Bull. Exp. Biol. Med. 2011, V.151, №5, P.584-587[25] Krayneva V.A., Gudasheva T.A., Kotelnikova S.O., Antipova T.A., Seredenin S.B. // Bull. Exp. Biol. Med. 2013, V.154, №5, P.642-644[26] Ostrovskaya R.U., Yagubova S.S. // Psychiatry. 2014, V.61, №1, P.35-43[27] Ostrovskaya R.U., Zolotov N.N., Ozerova I.V., Ivanova E.A., Kapitsa I.G., Taraban K.V., Michunskaya A.M., Voronina T.A., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. // Bul. Exp. Biol. Med. 2014, V.157, №3, P.344-349[28] Ostrovskaya R.U., Yagubova S.S., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. // Acta Naturae. 2017, V.9, №33, P.94-102[29] Bolen S., Feldman L., Vassy J., Wilson L., Yeh H.C., Marinopoulos S., Wiley C., Selvin E., Wilson R., Bass E.B. // Ann. Intern. Med. 2007, V.147, №6, P.386-399[30] Garabadu D., Krishnamurthy S. // Pharm. Biol. 2017, V.55, №1, P.722-728[31] Zherdev V.P., Kolyvanov G.P., Litvin A.A., Smirnov V.V., Kolik L.G., Raskin S.Yu., Ivashkina N.Yu., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. // Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2017, №1, P.52-55[32] Povarnina P.Yu., Gudasheva T.A., Vorontsova O.N., Bondatenko N.A., Seredenin S.B. // Bull. Experim. Biol. And Med. 2011, V.151, №6, P.690-693[33] Feng Z.C., Donnelly L., Li J., Krishnamurthy M., Riopel M., Wang R. // Lab. Invest. 2012, V.92, №4, P.543-555[34] Novelli M., Bonamassa B., Masini M., Funel N., Canistro D., De Tata V., Funel N., Martano M., Soleti A., Campani D. // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2010, V.382, P.127-137[35] Goyal S.N., Reddy N.M., Kalpesh R.P., Kartik T.N., Shreesh O., Chandragouda R.P., Yogeeta O.A., Patel R.C. // Chem.Biol. Inter. 2016, V.244, P.49-63[36] Song I., Muller C., Louw J., Bouwens L. // Curr. Drug Targets. 2015, V.16, №5, P.516-524[37] Johansen J.S., Harris A.K., Rychly D.J., Ergul A. // Cardiovasc. Diabetology. 2005, V.4, №5, P.1-11[38] Tseng C.H., Lee K.Y., Tseng F.H. // J. Environ. Sci. Health. Environ. Carcinog. Ecotoxicol. Rev. 2015, V.33, №1, P.67-124[39] Schnedl W.J., Ferber S., Johnson J.H., Newgard C.B. // Diabetes. 1994, V.43, P.1326-1333[40] Szkudelski T. // Physiol. Res. 2001, V.50, №6, P.536-546[41] Al-Gayyar M.M., Mysona B.A., Matragoon S., Abdelsaid M.A., El-Azab M.F., Shanab A.Y., Ha Y., Smith S.B., Bollinger K.E., El-Remessy A.B. // PLoS One. 2013, V.8, №1, e54692[42] Ostrovskaya R.U., Yagubova S.S., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. // Bull. Exp. Biol. Med. 2018, V.164, №6, P.734-737[43] Lorna M., Rhodes J. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004, V.287, P.192-198[44] Elghazi L., Rachdi L., Weiss A.J., Cras-Meneur C., Bernal-Mizrachi E. // Diabetes, Obesity Metabolism. 2007, V.9, №2, P.147-157[45] Garofalo R.S., Orena S.J., Rafidi K., Torchia A.J., Stock J.L., Hildebrandt A.L., Coskran T., Black S.C., Brees D.J., Wicks J.R. // J. Clin. Invest. 2003, V.112, P.197-208[46] Bernal-Mizrachi E., Fatrai S., Johnson J.D., Ohsugi M., Otani K., Han Z., Polonsky K.S., Permutt M.A. // J. Clin. Invest. 2004, V.114, P.928-936[47] Cui W., Zhang Y., Lu D., Ren M., Yuan G. // Mol. Med. Rep. 2016, V.13, P.543-549[48] Bernal-Mizrachi E., Wen W., Stahlhut S., Welling C.M., Permutt M.A. // J. Clin. Invest. 2001, V.108, P.1631-1638[49] Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Seredenin S.B. // Bull. Exp. Biol. Med. 2017, V.162, №4, P.454-457[50] Al-Rubeaan K., Al-Hussain F., Youssef A.M., Subhani S.N., Al-Sharqawi A.H., Ibrahim H.M. // J. Diabetes Res. 2016, V.4132589, P.1-9[51] Clodi M., Abrahamian H., Drexel H., Fasching P., Hoppichler F., Kautzky-Willer A., Lechleitner M., Ludvik B., Prager R., Roden M. // Wien Klin. Wochenschr. 2012, V.124, №2, P.10-16[52] Rena G., Pearson E.R., Sakamoto K. // Diabetologia. 2013, V.56, P.1898-1906[53] Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N. // J. Clin. Invest. 2011, V.108, P.1167-1174[54] Ma J., Liu J., Yu H., Chen Y., Wang Q., Xiang L. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, V.8, №6, P.6748-6755